冻干制剂研究经验

冻干制剂经验总结

1、 文献资料查阅。 包括：其它剂型的质量标准；相关专利；欧洲药典及美国药典；期刊杂志中关于化学稳定性、水溶性等基础研究报道，等等。

2、 参照该主药的其它剂型，确定冻干制剂的pH值。

1） 如pH值在3~10之间，且允许波动2个以上的pH值，例如pH值为3~5，并且，原料的pH值能稳定地在限定的pH值范围内，可以不调节pH值；例如：曲克芦丁。

2） 但如果允许波动的范围小于2个pH值，则要考虑通过缓冲溶液来控制，常用的缓冲对参照有关工具书；例如：盐酸纳洛酮。

3） 如果缺乏相关资料，得做不同pH值溶液的稳定性试验及pH值对主药在水中的溶解度影响试验，根据试验结果确定pH值。例如：黄芩苷葡甲胺。

3、 考察主药在水中的溶解度。主要考察主药冻干剂规格量能否在1~2ml水中很好的溶解；可以考虑通过对pH值的调节，在保证稳定性前提下，提高其在水中的溶解度。

例如：泮妥拉唑（pH值为12）。

4、 初步稳定性试验，影响因素包括：pH值、温度、抗氧剂、EDTA-2Na、通氮气或二氧化碳等。最好通过正交试验完成。根据试验结果确定冻干剂的各因素值。

5、 测定共晶点。包括不加辅料、加不同辅料及不同用量辅料等。

6、 辅料的选择。包括不同的辅料及不同用量的辅料。选择指标：成型性及复水性。

7、 除菌除热原条件筛选。因素包括：活性碳用量、温度、时间等。

8、 考察辅料对含量测定的影响。支撑剂、缓冲剂、抗氧剂等辅料是否影响主药的含量测定及相关物质的限度检查。

9、 中试设计。中试条件与小试不完全一样，充分考虑各步骤的可操作性，确定中试工艺。

中试注意事项：

1） 投料。为确保含量符合要求，常规是按105%投料；

2） 配液完成，在灌装前，最好取样检测中间体溶液，重点是pH值、含量、澄明度；如果结果不符合要求，pH值可以直接调节，澄明度可以考虑多过滤一次，至于含量，如果低于90%或者高于110%，按操作失败处理，必须仔细查找原因；

3） 灌装时，考虑到流动性的差异，实际装样量必须测定，不能以标示为准。例如，调节移液标示为2.0ml，移取400mg/ml的曲克芦丁溶液，实际转移量只有约1.8ml。

10、 个案分析

一）、盐酸纳洛酮

按如下工艺完成生产一批，、、、、、、、、、

问题一：盐酸纳洛酮损失约70%

可能原因：1）水溶液中的热稳定性很差，在配液的过程中大量损失；

2）活性炭高度吸附。

探索：针对两条可能原因，分别做了热稳定性实验及活性炭吸附试验，结果：盐酸纳洛酮的热稳定性较好，排除第一条原因；0。06%量的活性炭能吸附约70%的盐酸纳洛酮。

解决方案：重新设计工艺，在配液及除热原时，先用活性炭处理其它辅料，过滤后再加入主药（盐酸纳洛酮）

问题二：在整个生产操作过程中，盐酸纳洛酮的冻干品，保持较好的形状，但最后，半真空压塞时，整个冻干品皱缩。

可能原因：1）冻干品含水量较高，引起皱缩；

2）pH缓冲剂影响成型

3）主药对成型的影响（这一条应该是首先考虑的因素，在实验室小试时，得出结论：在不加入任何辅料的情况下，支持剂-甘露醇的用量在20mg/支以上，能保证具有较好的成型性，甘露醇的用量低于20mg/支，不能较好成型或不能成型）

探索：检测冻干品的水份含量为1。68%，符合冻干剂对水份含量的要求（不大于5%），初步认为，完全因为水份而引起皱缩的可能性较小；

配得缓冲液一份（0。2M磷酸氢二钠：0。2M柠檬酸6：14），分别将其用去离子水稀释10、15、50、100倍，测其pH值，分别为3。50、3。46、3。47、3。50、3。62，；

初步认为，该缓冲液稀释50倍时，能保持较好的缓冲能力。

配得不同浓度的缓冲液，配液冻干，考察外观，各缓冲液的浓度如下：、、、、、

1号不能成型，2至5号都能较好成型，继续留样考察，、、、、

解决方案：调整缓冲剂的浓度，从稀释10倍到稀释50倍；

二）、…