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纯化水系统验证方案2014.9.10

来源：锐游网

天方药业有限公司纯化水系统验证方案 VOP- 2014040330

一、目的： ....................................................................................................................................... 2 二、适用范围： ............................................................................................................................... 2 三、职责： ....................................................................................................................................... 2 四、内容： ....................................................................................................................................... 2

1、概述与风险评估： ............................................................................................................. 2 2、验证小组成员： ................................................................................................................. 3 3、验证指导与参考文献： ..................................................................................................... 4 4、验证人员培训及健康状况： ............................................................................................. 4 5、对纯化水分配系统进行设计确认： ................................................................................. 4 6、纯化水系统安装确认： ..................................................................................................... 9 7、运行确认： ....................................................................................................................... 13 8、性能确认： ....................................................................................................................... 20 9、偏差分析与整改： ........................................................................................................... 22 10、结果分析与评价： ......................................................................................................... 22 11、再验证： ......................................................................................................................... 22 12、相关文件： ..................................................................................................................... 22 13、相关记录： ..................................................................................................................... 22 14、发放范围： ..................................................................................................................... 22 15、附件： ............................................................................................................................. 22

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纯化水系统验证方案

一、目的：

105车间一楼进行B+A模式（小容量注射剂Ⅱ线）的改造，同时对纯化水管路分配系统进行了改造，对改造后纯化水分配系统进行验证，确保纯化水质量符合使用要求。二、适用范围：

纯化水系统的验证。三、职责：

1、验证小组成员负责验证方案的实施。 2、验证负责人负责验证方案的实施监督与管理。四、内容：

1、概述与风险评估：

1.1注射剂车间共有三条生产线，三楼为最终灭菌的小容量注射剂生产线；二楼小容量注射剂生产线GMP证书已于2013年10月28日到期，目前处于停产状态；车间一楼改造为非最终灭菌的小容量注射剂生产线；三条生产线分别设有A/B级、A/ C级C、D级和一般控制区。厂房拥有独立的人流、物流通道，布局科学合理。

主要公用系统有：注射用水系统、纯化水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统、惰性气体系统、洁净厂房及HVAC系统等。

本次纯化水系统验证是注射剂车间和纯化水分配系统重新改造后、生产前的第一次验证。

1.2纯化水制水系统位于注射剂车间三楼，纯化水是通过饮用水预处理、反渗透和混床去离子制水工艺制得；为符合GMP要求，105车间需按照GMP要求在车间改造成B+A模式的生产线。为确认改造后纯化水管道分配系统仍能满足车间生产用水要求，现采用同步验证的方法对改造后的纯化水分配系统进行验证，确保纯化水分配系统经过改造后各使用点水质均符合生产工艺及质量要求。 1.3纯化水系统工艺简述：

饮用水→饮用水贮罐→絮凝剂→精砂过滤器→活性炭过滤器→蜂房过滤器→高

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压水泵→一级反渗透→中间水泵→反渗透水贮罐→混合床→折叠过滤器→纯化水贮罐→卫生泵→紫外线杀菌器→管路输送→各使用点。 1.4风险评估结果：

小容量注射剂Ⅱ线纯化水系统，按GMP要求对其进行确认，首先对小容量注射剂Ⅱ线纯化水系统进行风险评估，得出：

设计确认内容包括：文件确认、制备系统的处理能力、分配系统循环能力的确认、设备及部件的确认、仪表的确认、管路确认、消毒方法的确认、控制系统确认。安装确认内容包括：文件检查、纯化水分配系统安装检查、管道系统试压确认、盲管、死角和系统坡度确认、喷淋效果检查、贮罐和管道的清洗钝化消毒确认、公用工程的确认、自控系统的确认。

运行确认内容包括：文件检查、检验仪器的校准、储罐呼吸器的确认、自控系统的确认、分配系统的确认、检查精砂过滤器和活性炭过滤器和反渗透装置及混床和公用设施的确认。

性能确认内容包括：确认纯化水系统及Ⅱ线纯化水分配系统管道改变后对纯化水水质进行监控，确保生产出的纯化水水质符合《纯化水内控质量标准》。 2、验证小组成员：

姓名吕和平巩玉荣刘建国董毓娟王九陈运来部门技术副总质量处处长 QA1科长认证科科长认证科车间副主任职务验证总负责人 ---- ---- ---- ---- 组长职责验证方案和报告批准验证方案和报告审核验证方案和报告审核验证方案和报告技术指导验证方案和报告技术指导验证方案审核验证结果分析负责纯化水系统设备检查方案起草、数据整理协调、组织方案实施范广文车间副主任成员马丽、张瑞技术员成员第 3 页共 86 页

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姚春丽翟全星马蜜甜、朱新生李超、冯荣彬王红、陈宏文沈云、李丽娜罗湘豫质监员设备管理员制水工序成员成员成员工艺数据及质量结果统计、记录整理设备设施检查负责纯化水系统的运行操作及日常监测数据收集负责纯化水质量的日常检测负责对各纯化水使用点取样全检负责纯化水的微生物限度检查化验室成员第一化验室成员吴文骞第一化验室成员 3、验证指导与参考文献：

《药品生产质量管理规范》2010年版《药品生产验证指南》2003年版《药品GMP指南》●无菌药品 2011年版《制药工艺验证实施手册》2012年版 4、验证人员培训及健康状况： 4.1培训情况：

参与本次验证实施人员须对所需文件及确认方案进行培训，并有完整的记录，确保车间操作人员满足生产要求，检验监控人员满足检验控制要求。 4.2健康状况：

所有人员必须进行健康体检，体检合格者方可上岗。 5、对纯化水分配系统进行设计确认：

目的：施工前对纯化水系统设计文件（如纯化水分配图）进行确认，确保系统能够满足用户需求和2010版GMP相关法规。 5.1文件确认：

文件名称文件编码合格标准检查结果是/否符合第 4 页共 86 页

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设计说明改造后的纯化水分配图（P&ID）用户需求（URS）设备清单仪表清单 5.2制备系统的处理能力：

确认项目文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查方法查看相关技术资料标准满足用户需求10T/H 检查结果是/否符合是( )，否( ) 制备系统的生产能力 5.3分配系统循环能力的确认：

确认项目卫生泵名称卫生泵型号卫生泵转速卫生泵流量卫生泵扬程检查设备铭牌、查阅随机技术资料卫生泵耐温卫生泵压力 5.4设备及部件的确认：确认项目检查方法标准型号规格 Φ51*1.5 内层材质 304 品牌众诚检查结果是/否符合是( )，否( ) 是( )，否（）是( )，否（）检查方法目测目测目测、耳测标准与用户需求相符与用户需求相符按规定方向运转，无异常噪音。检查结果是否符合是( )，否（）是( )，否（）是( )，否（）是( )，否（）是( )，否（）无缝卫生管查看相关证明第 5 页共 86 页

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文件，并用合金分析仪检测。查看相关证明支架管文件，并用合金分析仪检测。一体式U型查看相关证明DN50-40 DN50-32 DN50-20 DN50-15 304 304 304 304 东正是( )，否( ) 19 304 众诚是( )，否( ) 弯隔膜阀（带文件，并用合DN8取样阀）金分析仪检测。查看相关证明加长焊弯文件，并用合金分析仪检测。查看相关证明加长焊接三通文件，并用合金分析仪检测。查看相关证明加长端头文件，并用合金分析仪检测。查看相关证明卡箍文件，并用合金分析仪检测。垫片查看相关证明文件，并用合DN50 304 东正是( )，否( ) DN50-50 304 东正是( )，否( ) DN50 304 东正是( )，否( ) K64 304 东正是( )，否( ) K50.5 304 DN50 DN40 硅胶硅胶东正是( )，否( ) 第 6 页共 86 页

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金分析仪检测。 DN32 DN20 DN15 硅胶硅胶硅胶查看相关证明快弯文件，并用合金分析仪检测。查看相关证明快装三通（换文件，并用合热器）金分析仪检测。查看相关证明快装胶管接头文件，并用合金分析仪检测。查看相关证明管支架（含底文件，并用合座）金分析仪检测。查看相关证明装饰护板（穿文件，并用合彩钢板用）金分析仪检测。查看相关证明取样阀文件，并用合金分析仪检测。封闭焊接取费查看相关证明法国进口自动焊接，焊接随文件，并用合机打印宝利苏迪是( )，否( ) DN20 316L 东正是( )，否( ) DN50 304 东正是( )，否( ) DN50 304 东正是( )，否( ) DN15 304 DN20 304 东正是( )，否( ) DN50-32 304 东正是( )，否( ) DN50 304 东正是( )，否( ) 第 7 页共 86 页

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金分析仪检测。查看相关证明内窥取片（20%）文件，并用合金分析仪检测。 5.5仪表的确认：

确认项目电导率仪 pH计压力表转子流量计 5.6管路确认：

确认项目管路材质管路的表面光滑度查看相连接形式及焊接关技术资料管路内外壁光滑，平整、易清洗。内表面机械抛光内表面粗糙度Ra<0.4 μm、外表面粗糙度Ra<0.6 μm，洁净管道尽可能使用自动轨迹焊接，所有手工焊点和20%自动焊点进行内窥镜检测。系统图纸设计坡度1:100。管道须有坡度设计，坡向用水点或排水点。管路设计应无死角，盲管段符合3D要求。是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查方法标准检查结果是/否符合是( )，否( ) 查看相关技术资料符合用户需求检查方法标准检查结果是/否符合是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) - - 众城是( )，否( ) 纯水管道和管件都必须是304不锈钢。管路坡度检查盲管死角 5.7消毒方法的确认：

是( )，否( ) 第 8 页共 86 页

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纯化水系统采用巴氏消毒，每次清洁消毒后对纯化水水质进行检测。 6、纯化水系统安装确认：

目的：确认该系统的设备安装符合要求，并符合2010版GMP的要求。 6.1文件检查：

文件名称工艺流程图管道仪表图部件清单及参数手册电路图管道、部件材质证书焊接者的资质文件焊接图纸焊接记录焊接报告功能设计技术说明书硬件软件设计技术说明书招标文件合同纯化水制备系统工艺流程图纯蒸汽发生器标准操作规程纯化水内控质量标准文件编码标准文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整检查结果是/否符合是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 第 9 页共 86 页

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制水预处理系统清洁规程反渗透系统清洁规程精脱盐系统清洁规程真空管道、水管道及贮水罐清洁规程 6.2安装确认的项目：

6.2.1纯化水分配系统安装检查。确认项目竣工的工艺流程图、管道仪表图或者其他图纸的确认检查方法文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 标准应检查这些图纸上的部件是否正确安装，标识，位置正确，安装方向，取样阀位置，在线仪表位置，排水空断位置等。确认部件型号、安装位置、安装方法，检查结果是/否符合是( )，否( ) 部件确认是否按照设计图纸和安装说明进行安装。喷淋球安装符合要求。是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 仪器仪表校准查看相关技术资料系统关键仪表和安装确认用的仪表是否经过校准并在效期内。确认系统部件的材质和表面光洁度是否符合设计要求。是( )，否( ) 管件和管路的材质与表面光洁度管路材质：304不锈钢储罐材质：304不锈钢阀门：304不锈钢隔膜阀密封垫片：采用符合GMP要求的卫生级硅胶材质的垫片，能耐受121°C高温。是( )，否( ) 焊接及其他连接方法的文件确认标准操作规程、焊接资质证书、焊接检查方案和报告、焊点图、焊接记录是( )，否( ) 第 10 页共 86 页天方药业有限公司纯化水系统验证方案 VOP- 2014040330

等。洁净管道尽使用自动轨迹焊接，所有手工焊点和20%自动焊点进行内窥镜检测。内表面机械抛光内表面粗糙度Ra<0.4 μm、外表面粗糙度Ra<0.6 μm。 6.2.2管道系统试压确认：

目的：管道连接符合设计标准。

测试方法：在试验压力（即工作压力的1.5倍）下，稳压10min，压力下降不得大于0.02MPa，外观检查无渗漏；再将系统压力降至工作压力，在60min内压力不得下降，外观检查无渗漏为合格。

强度试验和严密性试验检查项目工作介质介试验时间时间结果结果检查方式现场检查检查结果是( )，否( ) 质压力管路及分配系统水水工作压力 6.2.3盲管、死角和系统坡度确认：

确认管道安装不存在盲管及死角，减少水的滞留，L/D≤3。确认管路、接口均有适当的倾斜角度，确定不会产生积水。 6.2.3.1死角确认：阀门编号 6.2.3.2坡度检查：

按照注射用水系统管道图，对主管路的坡度进行测量，计算坡度，要求不低于1:100。

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长度（L）管径（d） L/d值合格标准 L ≤ 3D L ≤ 3D L ≤ 3D L ≤ 3D L ≤ 3D 检查结果是/否符合是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 天方药业有限公司纯化水系统验证方案 VOP- 2014040330

管道段坡度管道段坡度 6.3管道的冲洗、钝化、消毒确认：

不锈钢管道的处理：纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水冲洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→巴氏消毒。 6.3.1冲洗、钝化、消毒操作步骤：

①纯化水循环预冲洗：在耐酸碱容器中注入1000L的常温纯化水，用水泵在整个纯化水系统中加以循环，15分钟后打开排水阀，边循环边排放。

②碱液循环清洗：配制1000L的1%的碱液，注入耐酸碱容器中内，用泵在整个纯化水系统内进行循环30分钟后排放。

③纯化水冲洗：用纯化水冲洗整个纯化水系统至少30min，直至各出水口点水的电导率与罐中水的电导率均符合规定，检查并详细做好数据记录。

④钝化：用纯化水及化学纯的硝酸配制8%的酸液，在49～52℃温度下循环60分钟后排放。

⑤纯化水再冲洗：用纯化水冲洗整个纯化水系统，直至进、出水口纯化水的电导率、酸碱度均符合规定，然后排放检查并详细做好数据记录。

⑥巴氏消毒：巴氏消毒水温应控制在80℃以上，通过巴氏消毒法对纯化水系统进行循环消毒至少1小时（具体操作见SOP-FB -）。 6.3. 2效果检查：

在取水点A003、A004、A005、A102、A103、A104对纯化水系统消毒后效果检查，检查酸碱度、氨、硝酸盐、亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属、易氧化物并及时记录。 6.4公用工程的确认：

检查项目标准数量检查结果是/否符合第 12 页共 86 页

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电源电压频率保护等级特殊接地总控制柜电控装置液位计 ,压缩空气压力表管道流量计电导仪 7、运行确认：

线路完好，无裸露，无老化 380V±5% 50HZ IP54 无符合安装要求，安全有效安全有效正常显示管道连接完好，无泄露是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 有校验合格证，并在有效期内目的：检查并确认纯化水系统运行正常，符合生产要求。 7.1文件检查：

文件名称制水预处理系统标准操作规程制水反渗透系统标准操作规程制水精脱盐系统及后处理系统标准操作规程折叠过滤器、呼吸过滤器验证方案过滤装置完整性试验操作规程 7.2清洗球喷淋效果：

纯化水系统喷淋球加装在纯化水终端水罐回水口位置，由回水压力带动喷淋

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文件编码标准检查结果是/否符合是( )，否( ) 文件齐全完整文件齐全完整是( )，否( ) 文件齐全完整是( )，否( ) 文件齐全完整是( )，否( ) 文件齐全完整是( )，否( ) 天方药业有限公司纯化水系统验证方案 VOP- 2014040330

球将回水进行360°旋转而下均匀的喷向整个罐体，避免了因死角导致微生物的滋生，为保证纯化水水质起到了至关重要的作用，故对纯化水系统喷淋球做喷淋效果的清洁进行确认。

纯化水罐及喷淋球安装位置简图：

7.2.1喷淋操作步骤：

①在一干净的容器里，配制浓度为0.2g/L的核黄素溶液，备用。

②打开终端水罐检查人孔，进入罐体内部，将配制好的浓度为0.2g/L核黄素溶液用喷壶均匀的喷洒在整各罐体内壁的上部1/3处，晾干，紫外线灯查看应有荧光出现。

③晾干后，开启纯化水制水系统（关闭终端循环水泵，打开排污阀），通过回水对罐壁内部进行清洁，直至将罐壁冲洗干净并每隔1分钟记录喷淋球喷淋的效果，清洁干净后，关闭系统，晾干。

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出水口1 排污口出水口2

喷淋球检查孔

进水口回水口空气呼吸器

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④用波长为365nm的紫外线灯对纯化水终端水罐内壁进行检验，查看是否有荧光出现（模拟实验证明此方法确实可行），若有荧光出现，证明喷淋球的喷淋效果不好；如若没有荧光出现，则证明喷淋球喷淋效果良好。

⑤开启纯化水制水系统（关闭终端循环水泵，打开排污阀）对纯化水水罐进行1～2小时的冲洗。冲洗结束后，关闭系统并恢复纯化水水罐原来的进水口及回水口管道。

⑥对整个系统进行清洁消毒并对水质进行电导率、酸碱度检验。

⑦实验人员在实验过程中要做好防护措施，配制及喷洒核黄素溶液时注意佩戴手套口罩和眼罩，避免皮肤直接接触;使用紫外线灯时皮肤不得裸露在外并佩戴护目镜，避免皮肤及眼睛灼伤；因在潮湿环境下作业，使用时要注意防静电，使用绝缘变压器并对紫外线灯加防护灯罩。 7.2.2喷淋效果检查：

喷淋球喷淋效果实验记录

日期：

浓度用量配制人喷洒时间涂抹后干燥方式清洗时间喷洒部位操作人干燥时间清洗压力清洗流速清洗效果清洁后干燥方式干燥时间第 15 页共 86 页

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检测效果结果评估： 7.3检验仪器的校准：

检查项目电导率仪压力表 PH计转子流量计 7.4储罐呼吸器的确认：

检测人检查方法标准数量检查结果是/否符合是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 查看校验标签有校验合格证，并在有效期内折叠过滤器、除菌呼吸器的完整性实验见《折叠过滤器、呼吸过滤器验证方案》。

7.5制备系统的确认：

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目测反渗透水贮罐合金分析仪检测目测纯化水贮罐合金分析仪检测为304不锈钢，内外壁光洁、无锈蚀，有除菌呼吸器是( )，否( ) 为304不锈钢，内外壁光洁、无锈蚀，有除菌呼吸器是( )，否( ) 紫外线杀菌器目测外筒光洁，电源连接完好，计时器完好外观光洁、无锈蚀，过滤器是( )，否( ) 蜂房过滤器目测无堵塞、无变形、连接严密、无泄漏。是( )，否( ) 折叠过滤器目测安装完好，无泄漏电源、管道连接可靠，无老是( )，否( ) 饮用水加药泵目测化，无跑、冒、滴、漏现象，无锈蚀电源、管道连接可靠，无老是( )，否( ) 纯化水循环泵目测化，无跑、冒、滴、漏现象，无锈蚀是( )，否( ) 纯化水管道、阀门材质符合要求，管道连接完目测好，无泄漏、无死角，流向明确是( )，否( ) 7.6分配系统的确认：

确认项目标准循环泵和储罐液位、回路流量的连锁运行是否能够保证回路流速满足设计要求1.5 m/s。分配系统处于正常循环状态，如流是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查结果是/否符合循环泵和储罐液位、回路流量的确认循环能力的确认第 17 页共 86 页

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速、电导率、总有机碳等是否满足用户需求说明要求。消毒的确认分配系统的消毒死角，温度能够达到要求。是( )，否( ) 峰值量确认：分配系统的平均用水量处于最大用量时，确认制备系统供水是否足够，泵的运转状态是否正常，回路压力是否保持正压，管路是否泄露等。回路：确认项目平均用水量最大用水量工艺要求设计能力确认结果检查结果是/否符合是( )，否( ) 是( )，否( ) T/H T/H T/H T/H 7.7检查精砂过滤器、活性炭过滤器、反渗透装置、混床、公用设施的确认，以保证纯化水系统运行正常，符合生产要求。

7.7.1测试方法：按《制水预处理系统操作规程》、《制水反渗透系统操作规程》、《制水精脱盐系统及后处理系统操作规程》、《纯蒸汽发生器标准操作规程》、《制水预处理系统清洁规程》、《反渗透系统清洁规程》、《精脱盐系统清洁规程》、《真空管道、水管道及贮水罐清洁规程》进行操作，按以下标准进行评价： 7.7.1.1精砂过滤器：编号：

验证项目检测方法合格标准检查结果进水压力读压力表 0.15---0.3MPa 出水压力读压力表 0.1---0.3MPa 流量读流量计 15---30m3/h 第 18 页共 86 页

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水泵运转情况目测耳测按规定方向运转，无异常噪音 7.7.1.2 活性炭过滤器：编号：

验证项目检测方法合格标准检查结果进水压力读压力表 0.1---0.3MPa 出水压力读压力表 0.05---0.3MPa 流量读流量计 15---30m3/h 7.7.1.3反渗透装置：编号：

验证项目进水压力浓水压力产水流量浓水流量检测方法读压力表读压力表读流量计读流量计目测耳测合格标准 0.4-0.8MPa 0.1-0.2MPa ≤10m3/h ≤5m3/h 按规定方向运转,无异常噪音检查结果水泵运转情况 7.7.1.4 混床：编号：

验证项目检测方法合格标准检查结果第 19 页共 86 页

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进水压力读压力表 0.1---0.35MPa 出水压力读压力表 0.05----0.25MPa 流量读流量计 8---16m3/h 电导率用电导率仪测 ≤1μs/cm（25℃）水泵运转情况目测耳测按规定方向运转，无异常噪音 7.7.1.5公用设施：

验证内容饮用水压缩空气 8、性能确认：

目的：检查并确认纯化水系统及Ⅱ线纯化水分配系统管道改变后对纯化水水质进行监控，确保生产出生产出的纯化水水质符合《纯化水内控质量标准》。 8.1取样： 8.1.1取样工具：

清洗干净并用75%乙醇浸泡消毒过的取样瓶、75%乙醇浸泡过的棉球。 8.1.2取样步骤：

8.1.2.1微生物检测样品取样步骤：

a.用75%乙醇浸泡过的棉球擦拭取样点水龙头两遍，进行表面消毒； b.然后打开水龙头，放流2-3分钟； c.用75%乙醇浸泡过的棉球消毒手部；

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检测方法读压力表读压力表合格标准压力0.2—0.4MPa 压力≥0.5 MPa 检查结果天方药业有限公司纯化水系统验证方案 VOP- 2014040330

d.接取样点纯化水冲洗取样瓶和瓶塞3次，量取所需水量，密封，取样时注意水龙头不可开启过大；

e.微生物检验应在取样后2h内进行。

8.1.2.2化学指标检测样品取样步骤：按微生物取样步骤的b、d进行。 8.2取水点：

纯化水取水点编码目录：取水点位置（房间名称）制水室（总送水口1）制水室（总回水口1）制水室（贮水罐）酸碱配制间房间编号 G340 G340 G340 J111 取水点位置 A003 A004 A005 A101 A102 配制间 J112 A103 A104 清洗灭菌消毒液配制泡点试验室净皮男一更女一更洁具间灭菌室 8.3纯化水水质监控：

纯化水系统验证一般分为2个阶段，第一阶段验证3个验证周期（约3周），建立检测计划，选择代表性点进行监控，明确采样频率、检测项目。第二阶段主要是日常监控数据的统计、分析，以发现可能产生偏差的趋势。

纯化水管道系统按照设计要求改建后，安装、调试、运行正常后进行验证，验证需3个周期，每个验证周期为7天，每个验证周期前用纯蒸汽对纯化水系统进行消毒（取样点和频次见下表）。

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J123 J122 J115 116 J101 J103 J114 129 A105 A106 A107 A108 A109 A110 A111 A112 天方药业有限公司纯化水系统验证方案 VOP- 2014040330

取样点取样频次每天一次检测内容水温、酸碱度、电导率、氨、微生物性状、硝酸盐、亚硝酸盐、总有机碳、易氧化物、不合格标准总出水口总回水口贮水罐每周一次挥发物、重金属、（总有机碳、易氧化物两项可选作一项）水温：10-30℃；其他符合《纯化水内控质每天一次水温、酸碱度、电导率、氨、微生物性状、硝酸盐、亚硝酸盐、量标准》规定。各使用点轮流取样，每周各取样一次总有机碳、易氧化物、不挥发物、重金属、（总有机碳、易氧化物两项可选作一项） 9、偏差分析与整改： 10、结果分析与评价： 11、再验证： 12、相关文件：

《纯化水制备系统工艺流程图》、《制水预处理系统操作规程》、《制水反渗透系统操作规程》、《制水精脱盐系统及后处理系统操作规程》、《纯蒸汽发生器标准操作规程》、《制水预处理系统清洁规程》、《反渗透系统清洁规程》、《精脱盐系统清洁规程》、《真空管道、水管道及贮水罐清洁规程》、《折叠过滤器、呼吸过滤器验证方案》、《过滤装置完整性试验操作规程》、《中国药典》2010年版。 13、相关记录：

《纯化水系统验证记录》 14、发放范围：

质量处(存档)、105车间各一份。 15、附件：

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《纯化水系统验证记录》

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纯化水系统验证记录

No:J2014040330 1、方案依据：VOP-2014040330《纯化水系统验证方案》。 2、验证小组成员：

姓名吕和平巩玉荣刘建国董毓娟王九陈运来部门技术副总质量处处长 QA1科长认证科科长认证科车间副主任职务验证总负责人 ---- ---- ---- ---- 组长职责验证方案和报告批准验证方案和报告审核验证方案审核验证方案和报告技术指导验证方案和报告技术指导验证方案审核验证结果分析负责纯化水系统设备检查方案起草、数据整理协调、组织方案实施工艺数据及质量结果统计、记录整理设备设施检查负责纯化水系统的运行操作及日常监测数据收集负责纯化水质量的日常检测负责对各纯化水使用点取样全检负责纯化水的微生物限度检查范广文车间副主任成员马丽、张瑞技术员成员姚春丽翟全星马蜜甜、朱新生李超、冯荣彬王红、陈宏文沈云、李丽娜罗湘豫质监员设备管理员制水工序成员成员成员化验室成员第一化验室成员吴文骞第一化验室成员 3、验证人员培训及健康状况：

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3.1培训情况：

检查人：复核人：日期：评价与结论：

3.2健康状况：

检查人：复核人：日期：评价与结论：

4、对纯化水分配系统进行设计确认：

目的：施工前对纯化水系统设计文件（如纯化水分配图）进行确认，确保系统能够满足用户需求和2010版GMP相关法规。 4.1文件确认：

文件名称设计说明改造后的纯化水分配图（P&ID）用户需求（URS）设备清单仪表清单文件编码合格标准文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整检查结果是/否符合是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查人：复核人：日期：评价与结论：

4.2制备系统的处理能力：

确认项目检查方法标准检查结果第 25 页共 86 页

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是/否符合制备系统的生产能力查看技术资料满足用户需求10T/H 检查人：复核人：日期：评价与结论：

4.3分配系统循环能力的确认：

确认项目卫生泵名称卫生泵型号卫生泵转速卫生泵流量卫生泵扬程检查设备铭牌、查阅随机技术资料卫生泵耐温卫生泵压力是( )，否（）是( )，否（）检查方法目测目测目测、耳测标准与用户需求相符与用户需求相符按规定方向运转，无异常噪音。检查结果是否符合是( )，否（）是( )，否（）是( )，否（）是( )，否（）是( )，否（）是( )，否( ) 检查人：复核人：日期：评价与结论：

4.4设备及部件的确认：确认项目检查方法查看相关证明无缝卫生管文件，并用合金分析仪检测。支架管查看相关证明19 304 东正是( )，否( ) Φ51*1.5 304 众诚是( )，否( ) 标准型号规格内层材质品牌检查结果是/否符合第 26 页共 86 页

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文件，并用合金分析仪检测。一体式U型查看相关证明DN50-40 DN50-32 DN50-20 DN50-15 304 304 304 304 东正是( )，否( ) 弯隔膜阀（带文件，并用合DN8取样阀）金分析仪检测。查看相关证明加长焊弯文件，并用合金分析仪检测。查看相关证明加长焊接三通文件，并用合金分析仪检测。查看相关证明加长端头文件，并用合金分析仪检测。查看相关证明卡箍文件，并用合金分析仪检测。查看相关证明垫片文件，并用合金分析仪检测。快弯查看相关证明DN50 304 东正是( )，否( ) DN50-50 304 东正是( )，否( ) DN50 304 东正是( )，否( ) K64 304 东正是( )，否( ) K50.5 304 DN50 DN40 DN32 DN20 DN15 DN50 硅胶硅胶硅胶硅胶硅胶 304 东正是( )，否( ) 东正是( )，否( ) 第 27 页共 86 页

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文件，并用合金分析仪检测。查看相关证明快装三通（换文件，并用合热器）金分析仪检测。查看相关证明快装胶管接头文件，并用合金分析仪检测。查看相关证明管支架（含底文件，并用合座）金分析仪检测。查看相关证明装饰护板（穿文件，并用合彩钢板用）金分析仪检测。查看相关证明取样阀文件，并用合金分析仪检测。查看相关证明封闭焊接取费文件，并用合法国进口自动焊接，焊接随金分析仪检测。内窥取片（20%）查看相关证明文件，并用合- - 众城是( )，否( ) 机打印宝利苏迪是( )，否( ) DN20 316L 东正是( )，否( ) DN50 304 东正是( )，否( ) DN50 304 东正是( )，否( ) DN15 304 DN20 304 东正是( )，否( ) DN50-32 304 东正是( )，否( ) 第 28 页共 86 页

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金分析仪检测。检查人：复核人：日期：评价与结论：

4.5仪表的确认：

确认项目电导率仪 pH计压力表转子流量计查看厂家技术资料符合用户需求检查方法标准检查结果是/否符合是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查人：复核人：日期：评价与结论：

4.6管路确认：

确认项目管路材质检查方法标准纯水管道和管件都必须是304不锈钢。管路内外壁光滑，平整、易清洗。管路的表面光滑度查看厂家技术资料内表面机械抛光内表面粗糙度Ra<0.4 μm、外表面粗糙度Ra<0.6 μm，洁净管道尽量可能使用自动轨连接形式及焊接迹焊接，所有手工焊点和20%自动焊点进行内窥镜检测。管路坡度检查系统图纸设计坡度1:100。管道是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查结果是/否符合是( )，否( ) 第 29 页共 86 页

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须有坡度设计，坡向用水点或排水点。盲管死角管路设计应无死角，盲管段符合3D要求。是( )，否( ) 检查人：复核人：日期：评价与结论：

4.7消毒方法的确认：确认项目检查方法标准检查结果是/否符合是( )，否( ) 检查人：复核人：日期：评价与结论：

5、纯化水系统安装确认：

目的：确认该系统的设备安装符合要求，并符合2010版GMP的要求。 5.1文件检查：

文件名称工艺流程图管道仪表图部件清单及参数手册电路图管道、部件材质证书文件编码标准文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整检查结果是/否符合是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 消毒方法查看厂家技术资料巴氏消毒第 30 页共 86 页

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焊接者的资质文件焊接图纸焊接记录焊接报告功能设计技术说明书硬件软件设计技术说明书招标文件合同纯化水制备系统工艺流程图纯蒸汽发生器标准操作规程纯化水内控质量标准制水预处理系统清洁规程反渗透系统清洁规程精脱盐系统清洁规程真空管道、水管道及贮水罐清洁规程文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整文件齐全完整是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查人：复核人：日期：评价与结论：

5.2安装确认的项目：

5.2.1纯化水分配系统安装检查。确认项目竣工的工艺流检查方法查看厂家标准检查结果是/否符合应检查这些图纸上的部件是否正确安装，是( )，否( ) 第 31 页共 86 页

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程图、管道仪表图或者其他图纸的确认技术资料标识，位置正确，安装方向，取样阀位置，在线仪表位置，排水空断位置等。确认部件型号、安装位置、安装方法，是部件确认否按照设计图纸和安装说明进行安装。喷淋球安装符合要求。仪器仪表校准系统关键仪表和安装确认用的仪表时否经过校准并在效期内。确认系统部件的材质和表面光洁度是否符合设计要求。管件和管路的材质与表面光洁度管路材质：304不锈钢储罐材质：304不锈钢阀门：304不锈钢隔膜阀密封垫片：采用符合GMP要求的卫生级硅胶材质的垫片，能耐受121°C高温。确认标准操作规程、焊接资质证书、焊接检查方案和报告、焊点图、焊接记录等。焊接及其他连接方法的文件洁净管道尽量使用自动轨迹焊接，所有手工焊点和20%自动焊点进行内窥镜检测。内表面机械抛光内表面粗糙度Ra<0.4 μm、外表面粗糙度Ra<0.6 μm。检查人：复核人：日期：评价与结论：

5.2.2管道系统试压确认：

是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 测试方法：在试验压力（即工作压力的1.5倍）下，稳压10min，压力下降不得大于0.02MPa，外观检查无渗漏；再将系统压力降至工作压力，在60min内压力不得下降，外观检查无渗漏为合格。检查项目工作介质强度试验和严密性试验检查检查第 32 页共 86 页

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介试验时间时间结果结果方式结果质压力管路及分配系统水水工作压力现场检查检查人：复核人：日期：评价与结论：

5.2.3盲管、死角和系统坡度确认：

确认管道安装不存在盲管及死角，减少水的滞留，L/D≤3。确认管路、接口均有适当的倾斜角度，确定不会产生积水。 5.2.3.1死角确认：阀门编号长度（L）管径（d） L/d值合格标准 L ≤ 3D L ≤ 3D L ≤ 3D L ≤ 3D L ≤ 3D 检查结果是/否符合是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查人：复核人：日期：评价与结论：

5.2.3.2坡度检查：

按照纯化水系统管道图，对主管路的坡度进行测量，计算坡度，要求不低于0.5%。管道段坡度管道段坡度第 33 页共 86 页

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检查人：复核人：日期：评价与结论：

5.3管道的冲洗、钝化、消毒： 5.3.1管道的冲洗后电导率检查结果。合格标准：电导率≤1μs/cm（25℃）

取水点 A003 A004 A005 A101 A102 A103 A104 A105 电导率取水点 A106 A107 A108 A109 A110 A111 A112 电导率检查人：复核人：检查日期：偏差分析：

评价与结论：

5.3.2管道钝化清洗后水质检查结果：

合格标准：电导率≤1μs/cm（25℃）、酸碱度符合规定。取水点 A003 电导率（25℃）酸碱度取水点 A004 电导率（25℃）酸碱度检查人：复核人：检查日期：偏差分析：

评价与结论：

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5.3.3管道消毒后水质检查结果：

合格标准：符合《纯化水内控质量标准》。取水检点查项目酸碱度 A001 A002 A005 A102 A103 A104 氨硝酸盐亚硝酸盐电导率总有机碳不挥发物重金属易氧化物检查人：复核人：检查日期：结论：偏差：

趋势分析：

评价与结论：

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5.4公用工程的确认：

检查项目电源电压频率保护等级特殊接地总控制柜电控装置液位计压缩空气压力表转子流量计电导仪有校验合格证，并在有效期内标准线路完好，无裸露，无老化 380V±5% 50HZ IP54 无符合安装要求，安全有效安全有效正常显示管道连接完好，无泄露数量检查结果是/否符合是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查人：复核人：检查日期：评价与结论：

6、运行确认：

目的：检查并确认纯化水系统运行正常，符合生产要求。 6.1文件检查：

文件名称制水预处理系统标准操作规程制水反渗透系统标准操作规程文件编码标准检查结果是/否符合是( )，否( ) 文件齐全完整文件齐全完整是( )，否( ) 第 36 页共 86 页

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制水精脱盐系统及后处理系统标准操作规程折叠过滤器、呼吸过滤器验证方案过滤装置完整性试验操作规程文件齐全完整是( )，否( ) 文件齐全完整是( )，否( ) 文件齐全完整是( )，否( ) 检查人：复核人：检查日期：评价与结论：

6.2清洗球喷淋效果：清洁消毒水质检验：

取水点 A003 A004 A005 A101 A102 A103 A104 A105 电导率酸碱度取水点 A106 A107 A108 A109 A110 A111 A112 电导率酸碱度检查人：复核人：日期：评价与结论：

喷淋球喷淋效果实验记录

日期：

浓度用量配制人喷洒时间喷洒部位操作人第 37 页共 86 页

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涂抹后干燥方式清洗时间干燥时间清洗压力清洗流速清洗效果清洁后干燥方式检测效果结果评估：干燥时间检测人检查人：复核人：日期：评价与结论：

6.3检验仪器的校准：

检查项目电导率仪压力表 PH计流量计查看校验标签有校验合格证，并在有效期内检查方法标准数量检查结果是/否符合是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查人：复核人：检查日期：评价与结论：

6.4储罐呼吸器的确认：

折叠过滤器、呼吸器的完整性实验见《折叠过滤器、呼吸过滤器验证方案》。

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检查人：复核人：检查日期：评价与结论：

6.5制备系统的确认：

设备名称检查方法标准外观光洁、无锈蚀，各管件、目测阀门连接完好，无跑、冒、滴、漏，附属设施齐全外观光洁、无锈蚀，各管件、目测阀门连接完好，无跑、冒、滴、漏，附属设施齐全目测外观光洁无污，连接严密，无泄漏，附属设施齐全外观光洁无污，连接严密，无泄漏，附属设施齐全。为304不锈钢，内外壁光洁、无锈蚀是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查结果是/否符合 φ22 00型精砂过滤器 φ2000型活性碳过滤器 FSJJ—10000型反渗透 φ800型混床目测目测是( )，否( ) 饮用水贮罐合金分析仪检测目测是( )，否( ) 反渗透水贮罐合金分析仪检测目测为304不锈钢，内外壁光洁、无锈蚀，有除菌呼吸器是( )，否( ) 纯化水贮罐合金分析仪检测为304不锈钢，内外壁光洁、无锈蚀，有除菌呼吸器是( )，否( ) 紫外线杀菌器目测外筒光洁，电源连接完好，计时器完好外观光洁、无锈蚀，过滤器是( )，否( ) 蜂房过滤器目测是( )，否( ) 第 39 页共 86 页

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无堵塞、无变形、连接严密、无泄漏。折叠过滤器目测安装完好，无泄漏电源、管道连接可靠，无老饮用水加药泵目测化，无跑、冒、滴、漏现象，无锈蚀电源、管道连接可靠，无老纯化水循环泵目测化，无跑、冒、滴、漏现象，无锈蚀纯化水管道、阀门材质符合要求，管道连接完目测好，无泄漏、无死角，流向明确是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查人：复核人：检查日期：评价与结论：

6.6分配系统的确认：

确认项目循环泵和储罐液位、回路流量的确认标准循环泵和储罐液位、回路流量的连锁运行是否能够保证回路流速满足设计要求。分配系统处于正常循环状态，如流速、电循环能力的确认导率、总有机碳等是否满足用户需求说明要求。消毒的确认分配系统的消毒死角，温度能够达到要求。是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查结果是/否符合是( )，否( ) 峰值量确认:分配系统的平均用水量处于最大用量时，确认制备系统供水是否足够，泵的运转状态是否正常，回路压力是否保持正压，管路是否泄露等。回路：确认项目工艺要求设计能力确认结果检查结果第 40 页共 86 页

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是/否符合平均用水量最大用水量 H/T H/T H/T H/T 是( )，否( ) 是( )，否( ) 检查人：复核人：检查日期：评价与结论：

6.7检查精砂过滤器、活性炭过滤器、反渗透装置、混床、公用设施的确认，以保证纯化水系统运行正常，符合生产要求。

6.7.1测试方法：按《制水预处理系统操作规程》、《制水反渗透系统操作规程》、《制水精脱盐系统及后处理系统操作规程》、《纯蒸汽发生器标准操作规程》、《制水预处理系统清洁规程》、《反渗透系统清洁规程》、《精脱盐系统清洁规程》、《真空管道、水管道及贮水罐清洁规程》进行操作，按以下标准进行评价： 6.7.1.1精砂过滤器：编号：

验证项目进水压力出水压力流量水泵运转情况检测方法读压力表读压力表读流量计目测耳测合格标准 0.15---0.3MPa 0.1---0.3MPa 15---30m3/h 按规定方向运转，无异常噪音检查结果检查人：复核人：检查日期：偏差分析：

评价与结论：

6.7.1.2 活性炭过滤器：编号：

验证项目检测方法合格标准检查结果第 41 页共 86 页

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进水压力出水压力流量读压力表读压力表读流量计 0.1---0.3MPa 0.05---0.3MPa 15---30m3/h 检查人：复核人：检查日期：偏差分析：

评价与结论：

6.7.1.3反渗透装置：编号：

验证项目进水压力浓水压力产水流量浓水流量检测方法读压力表读压力表读流量计读流量计目测耳测合格标准 0.4-0.8MPa 0.1-0.2MPa ≤10m3/h ≤5m3/h 按规定方向运转,无异常噪音检查结果水泵运转情况检查人：复核人：检查日期：偏差分析：

评价与结论：

6.7.1.4 混床：编号：

验证项目检测方法合格标准检查结果第 42 页共 86 页

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进水压力读压力表 0.1---0.35MPa 出水压力读压力表 0.05----0.25MPa 流量读流量计 8---16m3/h 电导率用电导率仪测 ≤1μs/cm（25℃）水泵运转情况目测耳测按规定方向运转,无异常噪音检查人：复核人：检查日期：偏差分析：

评价与结论：

6.7.1.5公用设施：

验证内容饮用水压缩空气检测方法读压力表读压力表合格标准压力0.2—0.4MPa 压力≥0.5 MPa 检查结果检查人：复核人：检查日期：偏差分析：

评价与结论：

7、性能确认：

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7.1、纯化水水质检测标准：依据《纯化水内控质量标准》。 7.2在验证周期内，纯化水水质检测情况见下表：

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