人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南

人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南 (草稿

由于人工心脏瓣膜与血液接触容易引起血小板凝聚, 形成血栓, 严重者可能 发生血栓脱落,造成各脏器血管栓塞,导致偏瘫、失语、下肢动脉栓塞等,甚至 会卡住人工瓣叶,使瓣膜不能开启,导致心衰或猝死。因此,人工心脏瓣膜置换 术后常规要求抗凝治疗。 一般生物瓣需 6个月左右的短期抗凝, 而机械瓣必须终 生抗凝。如何正确掌握抗凝治疗是减少换瓣术后并发症,提高病人生活质量的一 个重要环节。

1 抗凝药物的选择

当前使用的抗凝药物主要有三类:(1香豆素类药(华法林 ; (2抗血小 板类药(潘生丁、阿司匹林等 ; (3肝素。研究表明,人工心脏机械瓣置换术 后未用抗凝药物者,其栓塞率为 4%病人年;采用抗血小板药物抗凝者,栓塞率 为 2.2%病人年;而采用香豆素类药物抗凝者,栓塞率最低,为 1%病人年,说明 后者抗凝效果最好。因此,目前公认人工瓣膜置换术后抗凝药物首选华法林。

2 华法林的作用机制

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子的前体蛋白质在肝脏合成,其蛋白质分子氨基 末端谷氨酸残基的γ-羧化需要维生素 K 参与,含有γ-羧基谷氨酸残基的凝血因 子才能与 Ca 2+结合,并通过 Ca 2+使因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ或Ⅹ与磷脂结合,然后才能被 活化成有活性的凝血因子。 华法林为维生素 K 拮抗剂, 它能妨碍维生素 K 参与Ⅱ、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子转录后分子的修饰,防止谷氨酸残基的γ-羧化作用, 使用华法林后,肝脏仅能合成Ⅱ、Ⅶ、

Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子的前体蛋白质,这些 前体蛋白质具有凝血因子的抗原性,而无凝血活性。因此 , 华法林在体外无抗凝 作用,只在体内有效。服用华法林后 , 虽然上述四种凝血因子的合成受阻,但体 内原存的凝血因子的代谢需要一定的时间, 华法林的抗凝作用需要等体内原有的 因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ耗竭后才能出现。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子的半衰期分

别为 :6、 20~30、 45~72及 76h ,服用华法林后至少需要经 36~48h才出现作用, 而完全发挥抗凝作用需要 72~96h。一次给药抗凝作用可维持 3~4d,停药后,随 着新的有活性的凝血因子合成,凝血功能也需经多日渐渐恢复。

华法林水溶性好,口服后迅速由胃肠道吸收,其生物利用度 >95%,健康人 于 60~90min内血浆药物浓度即达到最高峰。 华法林半衰期为 36~42h。 在服用过 程中, 血浆中 97%以上的药物与血浆蛋白结合, 并且很快于肝脏聚集, 通过不同 代谢方式形成 R-华法林 (R-W和 S-华法林 (S-W两种同分异构体。在体内,发挥 药理作用的是华法林的游离型, 它可被肝微粒体酶水解为无活性的代谢产物后由 肾脏排出体外。

3 华法林的给药方法

华法林给药有维持量给药法和饱和量给药法两种。 维持量给药法适用于不需 要紧急抗凝的病人, 为术后 1~2天开始每天用小剂量 (2.5~3mg华法林, 2~3天后 根据检验结果调整用药量,一般 7~14天后可达到稳定抗凝效果。饱和量给药法 适用于抗凝治疗比较紧迫的病人, 为术后 1~2天开始使用肝素和华法林抗凝, 华 法林每天 5~10mg,连续应用 3天,当 4~5天后 PT 达到治疗范围时停用肝素, 以后华法林改为维持给药, 再根据检验结

果调整用药量。 由于术后早期患者体内 凝血因子仅及正常的 46%~62%,维持给药量的华法林并无栓塞的危险,而饱和 量给药法可使凝血因子 Ⅶ 活性迅速降低, 容易引起患者用药过量, 在治疗的最初 几天里病人有抗凝出血的危险, 所以华法林抗凝采用维持量给药法更为安全和简 便。 我们通常于术后第 1天或第 2天病人能进食时, 开始每天口服华法林 2.5mg , 2~3天后根据检查结果调整用药量, 每 2天测定 1次, 每次增减 1/4或 1/3, 一般 2周左右即可达到稳定量。对于术后不能早期进食的病人,术后第 2天开始使用 肝素抗凝,每次静推 0.5mg/kg, 每 4~6小时一次。 待病人可进食后,再开始口服 华法林同前。

4 抗凝监测

凝血酶原时间(PT 是华法林抗凝最常用的监测方法,它主要反映Ⅱ、Ⅶ、 Ⅸ、 Ⅹ四种维生素 K 依赖的凝血因子活性受抑制的情况。 但 PT 检验过程中因试剂、

方法、技术等因素会不同程度地影响其准确性,因此根据某次 PT值判断抗凝治 疗不足或过量时须慎重, 应参照病人近期内食物结构, 患有其它疾病, 合用何种 药物, 是否有出血倾向和血栓形成表现等综合分析, 必要时应重复多次检测。 此 外,由于用于测定 PT 的促凝血酶原激酶的试剂各不相同,导致 PT 值的参考意义 受到很大限制。例如不同的实验室报道的 PT 一致,但抗凝强度却有很大不同, 或同一试剂于同一抗凝程度在不同的实验室可能产生不同的 PT 结果,这使得长 期华法林抗凝的病人因 PT 测定不确切而致出血或栓塞的危险。 1982年世界卫生 组织建议用国际敏感指数 (International sensitivity index, ISI 来校正 PT 值, 所得结 果称国际标准比率 (International normalized ratio, INR ,即 INR=(病人 PT/标准 PT ISI ,其中 ISI 越低,试剂越敏感。世界卫生组织推荐的试剂的 ISI=1,即 INR=PTR(PTR=病人 PT/标准 PT 。 北美常用的试剂的 ISI 范围在 2.3~2.6。 应用

INR 后,不同实验室的抗凝效果具有了可比性和参考性。 1985年 , 国际血栓抗凝协会 和国际血液标准协会联合要求不能再用 PT 出报告,除非同时出具 INR 结果。 1989年美国胸外科医师学会 (ACCP推荐 INR3.0~4.5, PTR1.5~2.0倍于正常 对照为机械瓣膜置换术后最佳抗凝标准, 1992年又修改 INR 值为 2.5~3.5。随着 机械瓣膜在材料和设计上的改进使之具有了良好的抗血栓性能,近年来研究表 明, 低于此抗凝标准的抗凝治疗不仅没有导致血栓发生率升高, 反而使出血发生 率明显降低。因此, 2001年美国胸外科医师学会建议人工机械瓣膜置换术后病 人宜采用较低强度抗凝。对于主动脉瓣置换病人 INR 为 2.0~3.0即可,对于二尖 瓣置换病人 INR 为 2.5~3.5即可,若有左房扩大或伴有房颤,无论主动脉瓣置换 或二尖瓣置换 INR 均为 2.5~3.5。由于国人抗凝治疗出血的发生率远远高于栓塞 率, 抗凝治疗的主要危险是出血而不是栓塞。 目前国内多数学者认为机械瓣替换 术后抗凝治疗的 PTR 应控制在 1.5~3.0之间:主动脉瓣替换者 1.5~2.0,二尖瓣 及双瓣替换者 2.0~2.5,三尖瓣置换者 2.5~3.0。我们也认为对 Carbomedics 双叶 机械瓣置换者,维持主动脉瓣置换在 INR1.4~1.9之间,二尖瓣置换和及双瓣置 换在 1.5~2.0之间的抗凝强度对国人较为理想,既可减少出血事件的发生率,又 可避免血栓事件的发生,是一个较安全的范围。

此外, 有人提出华法林血浆药物浓度也可作为预测华法林药效, 指导用药的 可靠指标。研究显示血栓形成及继发性纤溶过程中的分子标志物,如凝血酶原

F1+2片段 (Prothrombin fragment1+2, F1+2,栓溶二聚体 (D-Dimer,凝血酶抗凝 血酶复合物 (Thrombin antithrombin complex, TAT 等对血栓形成有很高的敏感性 和特异性,能够较准确地反映凝血状态,证明这些标志物可以作为 INR 的辅助 监测指标, 以增加抗凝监测的准确性和可靠性, 减少因抗凝监测不准确而造成的 出血和栓塞。

换瓣术后由于体外循环导致血小版与凝血因子减少,食欲低下,维生素 K 摄入减少, 心功能较差, 肝脏合成凝血因子不足及稀释性低蛋白血症等因素, 病 人对华法林的敏感性增加,易发生出血。因此,术后早期 (1~3月 必须密切监测 抗凝强度。一般开始口服华法令 2~3天后即应查 INR 或 PTR ,每 2~3天监测一 次, 剂量调整期约需 2周左右。 待将抗凝强度控制在上述标准内并稳定后可改为 每周监测一次。 1月后改为每月一次。如连续 2~3次监测稳定,可改为每 3个月 一次。 1年后如无异常,可适当延长至每 6个月一次。对于监测中出现异常结果 者, 应立即复查, 以排除检查误差。 如复查确认异常, 应在医生指导下调整药量, 重新开始监测抗凝强度,直至再次稳定。

抗凝监测从用药的第 2天开始 ,1周 2~3次 , 持续 1~2周 , 出院后视 INR 值稳定情况 逐次递减。调整华法令用药量应参考每周用药量 , 每次增减的量不宜 >1周内平均 药量的 15%,否则易导致出血 [10]。每次调整用药量后应维持 1周 , 观察其疗效。

5 影响华法林抗凝效果的因素

5.1药物的影响

产生干扰的药物。可分为 4类:(1由于华法林的血浆蛋白结合率很高,如 与其他血浆蛋白结合率也很高的药物 (如保泰松、水合氯醛、利尿酸等 合用时, 则使血浆中已被结合的华法林从结合部位被排挤而使非结合型的华法林的血浆 浓度增高,以致抗凝作用增强,出现出血倾向。 (2由于华法林经肝药酶代谢灭 活,如与肝药酶抑制剂 (如氯霉素、别嘌呤醇等 合用 , 其抗凝作用增强;反之,如 与肝药酶诱导剂 (如巴比妥类 合用,则其抗凝作用减弱。 (3华法林如与抑制凝血 因子合成的药物 (如阿司匹林、高血糖素、奎尼丁等 或促进凝血因

子代谢的药物 (如甲状腺素等 合用,其抗凝作用增强;反之 , 如与增强抗凝因子合成的药物 (如 维生素 K 、口服避孕药等 或影响维生素 K 吸收的药物 (如考来烯胺等 合用,则

其抗凝作用减弱。 (4阿司匹林、安妥明等能抑制血小板聚集,与华法林发生协 同作用,导致抗凝作用增强。 (见表

干扰作用不确定的药物:维生素 C 、苯妥英钠、消胆胺、同化激素如苯丙酸 诺龙、去氢甲基睾丸素等。

药物干扰的处理:有显著干扰作用的应避免使用,如维生素 K ;有的可用替 代药, 如用安定取代安眠药, 丙磺舒代替别嘌呤醇; 需要长期用的如女性避孕药, 可在开始加入时, 化验几次凝血酶原时间, 以决定是否要增加香豆素类用量, 停 用后再化验几次凝血酶原时间, 以决定是否需要减少香豆素类用量, 一般并不复 杂;短期增加某种药物,如感冒药,临时注射几天广谱抗生素或用氯霉素,则不 必调整香豆素类用量,一般不至于干扰很大。

表:增强或减弱香豆素类药的抗凝作用的常用药物

增强作用 减低作用

酒精

保泰松

水合氯醛

利尿酸

别嘌呤醇

西咪替丁 类固醇 (甾类化合物 消炎痛

奎尼丁

水杨酸盐 甲状腺素 灭滴灵

氯霉素

磺胺

维生素 K 安眠药 雌激素 口服避孕药 利福平

5.2 华法林药动学和药效学的影响

华法林是立体异构体的消旋混合物, 血浆中华法林以 R-W 和 S-W 两种形式

存在。 R-W 和 S-W 在血浆中均与白蛋白高度结合 (结合率分别为 97%和 99%。 二者最初均在肝脏代谢,有不同的代谢途径。他们的游离型抗凝作用各不相同, 其中 S2W 的抗凝作用是 R2W 的 4~5倍。 其原因与含有细胞色素 P450(CYP2C9基因型病人的 S-W 体内代谢弱于 R-W 有关。 这也部分说明了不同病人间治疗剂 量的华法林产生巨大抗凝

差异性的原因。 R-W 和 S-W 的半衰期分别为 45h(范围: 20~72h和 33h(范围:18~34h。华法林两种立体异构体不同的代谢方式和药物对 二者的不同影响也是产生华法林个体药效差异的原因之一。

5.3 性别、体重及年龄的影响

研究表明在治疗范围内,性别与华法林服用剂量及 PT 间无明显相关。药物 流行病学的研究也证实影响华法林服用剂量的因素是病人的年龄而不是体重, 指 出体重对华法林的维持剂量是一个极微弱的决定因素。 在治疗范围内, 华法林服 用剂量、体重与 PT 之间的相关性无显著意义相关。按年龄段分组 (每隔 10年 , 30岁以下组与其他各年龄组间华法林服用剂量差别均有显著意义 (P<0.05, 其他 各年龄组间差异无显著意义。 35岁以下病人所需剂量约为 75岁以上病人的 1倍。 老年人对华法林的需要量比青年人低。 其原因可能与肝脏代谢及合成机能随年龄 增长而减退有关,且不排除酶或凝血因子活性变化等因素的影响。

5.4 实验室影响

检验因素直接影响其效果的直观性, 正确性。 因此应注意:正确采取血标本, 采血量要准确,一般抽血 1.8m 加 3.8%枸橼酸钠 0.2ml 于试管中,充分摇匀,避 免发生凝血,并应在 30分钟内送检以保证检验结果准确。

5.5 饮食的影响

病人术后的饮食可干扰香豆素药的抗凝作用,但并非直接,一般干扰很小。 术后早期,

全身情况好转, 肝功恢复正常后, 胃纳增加一个阶段后常应增加服药 量,特别是经常吃菠菜、青菜、蕃茄、菜花、鲜豌豆等蔬菜量较大,或经常吃较 多肉食如猪肝,或水果等,因这些副食晶中含维生素 K 较多,可使凝血酶原时 间减短。 但在抗凝剂量调整阶段以后, 正常饮食和生活习惯中, 饮食对抗凝的影 响并不重要。

处理:出院后不必改变饮食的习惯,一般不限制饮食,可以改善伙食,改变 食物品种, 但应避免一个阶段的长期饮酒或酗酒, 或者单调地吃一种富含维生素

K 的蔬菜,几天或几周不变。如能注意避免一般不会出现影响,则不必因饮食而 化验凝血酶原时间或调整香豆素类用药量。

5.6疾病的影响

脂肪痢与胆道阻塞、饥饿、急性病毒性肝炎、甲状腺功能亢进、外科术后、 感染高热等疾病可使维生素 K 的吸收减少,因而香豆素类抗凝作用增强。充血 性心力衰竭时,肝脏制造维生素 K 所依赖的凝血因子的功能受损,对口服抗凝 剂的敏感性也提高,应减少剂量,常需推迟抗凝,服药前先化验凝血酶原时间, 这种情况在术后早期可发生, 尤其是术前合并三尖瓣病变或相对性关闭不全, 周 围淤血, 肝肿大肝功能差或腹水者; 心肌梗塞及肺栓塞病人对口服抗凝剂的耐受 力低,凝血酶原时间也可很快达到延长。

5.7 地域及种族的影响

不同地域、 不同种族的病人的华法林日维持剂量差异很大。 大陆华人的日维 持剂量为 (2.5±0.6mg ,与香港 (2.0~3.0mg和伊朗 (3.8±1.0mg 的日维持剂量相 近, 而明显低

于南非 (4.0~6.0mg和北美 (平均 8.78mg 。 产生这种差异的原因不清 楚,可能与不同地域、不同种族的病人的饮食结构、机体代谢机能不同等有关。

6 抗凝治疗常见的并发症及处理

6.1 出血

出血是中国人抗凝治疗最常见、最重要的并发症,发生率为 0.7%~10.4%病 人年, 较欧美国家为高。 出血发生率与栓塞发生率之间无负相关关系。 根据其程 度不同,出血分一般性出血 (皮下出血、肉眼血尿、月经量过多、鼻衄、眼结膜 下出血等 与严重性出血 (导致患者住院、 输血或死亡 两种。 严重出血中, 颅内出 血值得重视,它是抗凝治疗中最危险的并发症,发生率为 0.3%~1%病人年,死 亡率高达 60%。颅内出血的危险因素有:(1抗凝强度过高,抗凝过度导致颅内 出血的风险远远大于抗凝不足所致栓塞的风险; (2合并使用抗血小板药物 (如阿 司匹林 ; (3抗凝治疗早期 (特别是术后最初 3个月内 。

导致华法林抗凝治疗出血的有关因素为:(1抗凝强度:心瓣膜置换术后抗 凝治疗的强度与出血率高低密切相关。 近年来, 国内外均已认识到抗凝强度过高 是导致术后出血的重要原因,并不同程度降低了抗凝强度。 (2患者自身因素:

既往有消化道出血、 出血性疾病、 肝肾功能不全及高血压病史及其他血管性疾病 病史者易出血,年龄 ≥ 70岁者出血率明显增高,约 9.2%病人年,青少年出血率 较低,仅 0.8%~4.0%病人年。 (3抗凝治疗持续时间:术后抗凝时间愈长,出血 危险性愈小。例如,心瓣膜置换术后第 1个月内出血率为 3%病人年, 1年后降 至 0.3%病人年。 (4合并用药:主

要是干扰凝血机制 , 抑制血小板功能及损害肝功 能的各种药物。 (5种族:非白种人出血的风险明显高于白种人,抗凝治疗应以 预防出血为重点。

(1轻度出血,如皮肤淤斑、牙跟出血,可根据凝血酶原时间及活动度的测定结 果减少华法林用量(减少 1/4或 1/8。(2明显出血,如鼻出血,血尿,可停用 华法林 1~2天,同时立即到医院测定凝血酶原时间及活动度,逐渐调整。(3严 重出血,如咯血、呕血、颅内出血,要立即静脉注射维生素K

1

20mg,待出血停止 后观察 1~2天,再重新抗凝。(4危重患者出现贫血,应使用全血、新鲜血浆或 凝血因子, 以增强凝血功能。 (5正常女性在月经期, 经量不多, 抗凝药不变; 如 月经量轻度增多,可减少华法林用量;如出血量很多,可静注维生素K止血;如 月经失调,持续不断,应服用调经药物;极少数大量出血者,需作子宫切除。 因合并用药、生活习惯改变及个体差异等因素 , 患者常可出现抗凝过度 , 即 INR 值 异常升高。此时 , 可分为有症状和无症状两种。处理方法有停用华法令、口服维 生素 K3、肌注或静脉注射维生素 K1, 以及使用新鲜冻干血浆或凝血酶原复合物 等。

Hylek[38]观察 633例 INR>6.0无症状患者 , 停华法令 2天后 , 仍有 37%的患者 INR ≥ 4.0, 而口服维生素 K3与单纯停华法令二者效果无明显差别 Watson[39]测定 64例心瓣膜置换术后患者的 INR 值及凝血因子 Ⅱ 、 Ⅶ 、 Ⅸ 、 Ⅹ 浓度发现 , 停用华 法令并口服维生素 K3后 , 恢复正常凝血功能需 24小时 , 而静脉注射维生素 K1仅 需 4小时。对伴有症状的严重出血患者 ,Cartmill[40]则认为用凝血酶原复合物的 效果明显优于

新鲜冻干血浆和维生素 K 。

抗 凝 过 度 或 非 心 脏 外 科 手 术 中 停 止 抗 凝 的 安 全 时 间 多 长 尚 无 定 论 。 Ananthasubramaniam[41]调查 28例严重出血患者中止抗凝情况 , 该组患者平均停 服华法令 15±4天 , 停药期间均无血栓和栓塞发生。 Wijdicks[42]观察 39例心瓣膜 置换术后颅内出血患者停用华法令 2天 ~3个月 (平均 8天 , 亦无血栓和栓塞发生。

所以 , 心脏机械瓣置换术后因抗凝过度或非心脏手术中停止抗凝时间 1周左右较 为安全。

6.2 栓塞

国 内 报 道 机 械 瓣 术 后 栓 塞 发 生 率 (0.3%~1.48%病 人 年 较 欧 美 国 家 (2.0%~3.8%病人年低。栓塞患者较少有致命的危险。与栓塞发生的有关因素 为:(1抗凝药种类:机械瓣抗凝治疗以华法林为主,是否合用抗血小板药物争 议较大。 以往在华法林抗凝效果不好时, 主张加阿司匹林以减少栓塞的危险。 但 有研究认为长期使用华法林抗凝的患者,合用阿司匹林并不能降低栓塞发生率, 反而有出血风险-特别是颅内出血的风险增加。也有人认为在年龄 <70岁,低抗 凝 强 度 (华 法 林 2.5mgd 、 INR2~3的 情 况 下 , 加 用 中 小 剂 量 的 阿 司 匹 林 (81~162mgd,栓塞率较低,亦无出血危险。 (2抗凝强度:抗凝强度不足易导致 栓塞发生。由于种族差异,亚洲人抗凝强度较欧美人明显要低。 (3瓣膜类型:术后 10年栓塞率国产侧倾碟瓣为 2.6%病人年, ST.Jude 瓣为 2.0%病人年, CarboMedics 瓣为 2.2%病人年。 (4心瓣膜置换的部位:主动脉瓣置换术后栓塞 率最低,为 0.74%~2.3%病人年;二尖瓣置换约为前者的 2倍,为 1.3%~4.0%病 人年;双瓣膜置换术

栓塞率与二尖瓣置换相似或更高,约为 4.0%病人年。 (5其 他:如心房颤动、巨大左心房及左心功能不全等均是栓塞发生的危险因素。 如出现瓣膜音质变钝,出现心功能衰竭、偏瘫、失语、肢体动脉栓塞疼痛等 症,要复查凝血酶原时间及活动度,如确诊有血栓形成,要增加抗凝药剂量。

7育龄妇女抗凝的特殊问题及其处理

若坚持生育者要在心功能Ⅰ ~Ⅱ级时 , 医生指导下在换瓣 2年以上者可考虑妊娠 \" 妊娠后及时就医 , 在医生指导下服药及根据情况决定是否继续妊娠

我们体会瓣膜置换术后 2年 , 心功能 Ⅰ 级 , 妊娠是安全的。因机械瓣膜耐久性好的 优点 , 已成为女性病人的首选 [3],但抗凝药对孕妇及胎儿的影响及使用方法存在 争议 [4]。华法林抗凝效果较好 , 国外早期报道使用华法林抗凝对胎儿致畸率高 , 但 近年降至 5%以下国内单纯使用华法林抗凝尚未见胎儿畸形的报道 [5]

育龄妇女换瓣术后的抗凝治疗,平时与男性病人无明显差异,但在月经来潮、 口服避孕药、 妊娠与分娩等特殊情况下, 则有所不同, 对其抗凝的处理也有差别。 瓣膜的选择

心脏瓣膜置换时, 选择生物瓣抑或机械瓣一直没有定论。 育龄期妇女行换瓣 手术时, 应考虑妊娠问题。 因孕妇处于血液高凝状态, 抗凝不当容易发生血栓栓 塞、出血等并发症,且华法林及肝素等抗凝药物均对胎儿有不良影响。因此,对 此类病人选择生物瓣可避免抗凝治疗带来的各项并发症,可能更为理想。但是, 生物瓣的耐久性较差, 年轻及妊娠等因素均可能加速生物瓣的衰坏过程, 病人可 能再次手术,甚至妊娠期急诊再换瓣,所以,目前多数

医师选择置换机械瓣。然 而亦有人报道,对换瓣术后青年女性长期随访,结果机械瓣组 10年瓣膜完好率 明显高于生物瓣组,但病人的 10年生存率明显低于生物瓣组;并发现妊娠并不 加速生物瓣的衰败, 因此认为, 青年女性的瓣膜选择应因人而异, 需充分权衡利 弊后再作决定。 我们对育龄妇女倾向选择置换机械瓣膜, 但要告知病人术后抗凝 的风险和生育条件。 对于二尖瓣狭窄患者, 若条件符合时可先行二尖瓣闭式扩张 术以改善症状, 待生育后再考虑行换瓣治疗。 这样有助于避免抗凝治疗对妊娠的 影响。

月经

术前月经正常的女性,换瓣术后服抗凝剂,大部分病人经期基本与术前相似, 但月经量可较术前增多。 为减少出血, 可采取来潮前一天起至月经基本干净前一 天止, 停用华法林; 或在月经期服华法林的量较平时减少一半。 术前有规则性功 能性子宫出血的病人,术后抗凝可导致经期延长,经量增多。如出血量大,可注 射维生素 K1止血;如反复大出血,每次需用药物止血,也可用微波治疗或作子 宫切除术。 放环避孕的病人与正常妇女放环者相似, 月经量一般也增多。 可采取 月经来潮前两天起至月经基本干净止, 停用华法林, 恢复华法林时, 头两天每日 5mg ,以后恢复月经前维持量。

口服避孕药

目前口服避孕药多由雌激素与孕激素配伍组成。口服避孕药可降低口服抗凝 药的作用, 同时雌激素可触发血栓栓塞性疾病的发生。 对于吸烟的避孕患者更易

引起血栓形成。因此,避孕期间应注意复查 PT ,及时调整服药剂量。在口服避 孕药形

成规律后,便不需要额外增加化验的次数。

妊娠与分娩

(一 妊娠 怀孕期间母体可发生两种变化:①心脏负荷增加; ②血液转为高凝 状态。 由于心脏功能在手术 1年后仍处于继续改善中, 太早怀孕使心脏难以承受 额外负荷,导致母、婴危险。因此,对于换瓣术后希望生育的女性,应当在换瓣 2~3年后,心功能Ⅰ ~Ⅱ级时方可妊娠。妊娠期间如出现心功能不全表现,可适 当强心、利尿治疗予以改善。由于母体血液处于高凝状态,易并发血栓栓塞。此 时应及时检查 PT ,合理调整增加口服抗凝剂药量。如发生血栓栓塞,可首选尿 激酶、 链激酶等溶栓治疗, 一般不会对孕妇及胎儿产生不良影响。 换瓣后的孕妇 应特别注意与医务人员保持密切联系, 以接受治疗与生活上的指导, 根据情况决 定是否继续妊娠。 只要调整适当, 可使母体与胎儿的危险发生率降至很低的程度。 关于机械瓣置换术后孕妇的抗凝治疗,目前主要有两种方案。

(1华法林方案:全妊娠期均用华法林抗凝。该方法方便,易于应用,但因 华法林可通过胎盘, 在妊娠期头 3个月内, 尤其是 6~13周, 有引起畸胎的危险, 并可能导致胎儿出血,有一定的风险。

(2 华法林与肝素交替方案:一旦确诊妊娠, 立即停用华法林改为肝素静注, 3个月后改回华法林口服,至产前 2~4周,再停用华法林改为肝素,产前 2~4h停用肝素,产后立即恢复华法林抗凝。但应用肝素须住院,长期使用不便,难以 推广应用。

国外早期报道使用华法林抗凝对胎儿致畸率高 , 但近年降至 5%以下国内单纯使 用华

法林抗凝尚未见胎儿畸形的报道 [5]

抗凝药对孕妇的主要影响是栓塞和出血。妊娠期间栓塞率 7.9%病人年 , 出血率 16%病人年。华法令抗凝效果好 , 服用方便 , 但对胎儿致畸率较高。肝素对胎儿致 畸率虽较低 , 但抗凝效果差 , 使用不方便。以往认为合理的妊娠抗凝方案是妊娠前 3个月及分娩前 2周皮下注射肝素 , 妊娠其他时间口服华法令 , 这样既避免了整个 妊娠期使用肝素的不便和长期应用肝素而发生的并发症 , 又在一定程度上减少了 华法令致胎儿畸形的危险。但在临床实践中 , 此方案太繁琐 , 难以被大多数患者所 接受。 Meschengieser[30]随访 59例机械瓣术后患者 92次妊娠情况 , 发现应用此方

案患者和仅用华法令抗凝患者之间的流产率及胎儿致畸率均无明显差别 , 而前者 栓塞率明显高于后者。可见 , 肝素在影响胎儿方面并无优越之处 , 且华法令抗凝效 果更好。

国外早年使用华法令抗凝对胎儿的致畸率高达 58%~69%,但近年降至 5%以下 , 估 计与抗凝强度降低 , 华法令用药量减少有关。 Vitale[31]等发现 , 华法令用量 <5mgd的妊娠妇女 , 其胎儿致畸率明显低于对照组 (≥ 5mgd,P<0.001。国内外均有心瓣膜 置换术后妊娠妇女单一服用华法令抗凝成功分娩的报道。 国内尚未见有胎儿致畸 的报道 , 估计与中国人服用华法令剂量较小有关 [32,33]。所以 , 心脏机械瓣置换术 后女性患者妊娠期间单一服用较小剂量的华法令 (<5mgd行抗凝治疗 , 相对安全 和方便 , 且胎儿致畸率较低。

服用华法林究竟有无胎儿致畸作用, 一直存在争议。 国内外均未见华法林胎 儿致畸的报道 [U, z, a。而 Born 等报道 (sJ } 49例换瓣术后服用华法林的 30例 40次妊娠中, 5例

新生儿死亡, 3例先天性缺陷, 7例流产 ; 也有报道应用华法林 可出现华法林综合征,表现为鼻发育不全、小头畸形、视神经萎缩、智力迟钝等 (6J。但本组 31例在妊娠全过程中均口服华法林抗凝,胎儿及新生儿均未出现有 关报道所述的情况,新生儿均健康。 31例中, 妊娠 35次, 难免流产 4次 (原因不 明 ,其中 1992年前难免流产 3次。根据以上情况,我们推测,有关文献述及的 服用华法林所致的流产、 死胎及胎儿畸形、 华法林综合征等可能与华法林用量过 大有关。 自 1992年以来, 我们调整了抗凝方案, 较明显地减少了华法林的用量, 血栓栓塞并发症并未增加,同时又避免了华法林剂量过大所致的一系列并发症。 所以, 妊娠期间严格按上述抗凝方法抗凝, 控制华法林用量, 对胎儿及新生儿仍 是相对安全的。

(二 中止妊娠 瓣膜置换术后病人, 若心功能恢复较差, 血液动力学改善迟缓, 如心功能Ⅲ-Ⅳ级的病人, 由于妊娠后的生理改变可使心脏负担加重, 病人经常 受怀孕后血液高凝状态与循环超负荷的威胁, 应予中止妊娠, 而且最好在妊娠后 第 3个月以前完成。 中止妊娠手术较为简易, 对病人的损害较小。 中止妊娠时的 抗凝处理为术前停服抗凝剂 2~3天,于 PT 正常后手术,术后 48h 开始恢复口服 华发林抗凝治疗。

(三 分娩 预产期前 1~3周病人可住院,在住院期间停服华发林,改用肝素抗

凝。如若发生早产,母体与胎儿也较为安全。如不停用口服抗凝剂,则宜采用剖 腹产。先检查 PT ,在病人子宫收缩开始后,肌注维生素 K120mg , 3~5h 复查, 如 PT 接近对照水平,即可手术取出胎儿。经脐静脉给新生儿注射维生素 K15mg 。 术后 48~72h 重新开始抗凝治疗。因母乳中含抗凝剂,应放弃母乳喂养。个别换 瓣后妇女仍自然分娩,应十分谨慎。

分娩方式的选择 :心脏瓣膜置换术后妊娠为高危妊娠, 尤其是妊娠晚期, 应重 点监护。张振钧等认为闭 :应特别重视严重心脏病孕妇的分娩方式,适时选择剖 宫产。 本组共 31次分娩, 其中阴道分娩 25次, 剖宫产 6次, 未发生心功能衰竭。 阴道分娩者孕前心功能均属 I 级,除 15例在第二产程时阴道助产外,另 10例自 然平产分娩,产后出血量在 250一 300m1左右,只有 3例出血达 SOOmI 以上, 用宫缩剂及止血药后缓解。产时产后未发生心功能衰竭。剖宫产者孕前心功能 I 级者 1例, B 级者 5例, 均为初产妇, 剖宫产指征除心脏病外, 有 1例合并件位, 1例合并胎儿宫内奢迫, 选择持续性硬膜外麻醉, 手术经过顺利, 出血量在 350m1以内。所以,我们认为,换瓣术后育龄女性,心功能工一 n 级,机械瓣口径足够 大,无产科合并症者,可选择阴道分娩,适时阴道助产。而对心功能 n 级者,机 械瓣膜口径相对偏小或有产科并发症者, 以剖宫产为宜。 抗凝治疗并非剖宫产的 禁忌证。

产后哺乳问题 :药理实验及临床实践证明 [8, 华法林在乳汁中是非活性代谢产物, 所以,哺乳期女性的抗凝治疗应不受影响。

8.儿童

由于儿童钙代谢较旺盛且心率较快, 生物瓣钙化失效率更高, 所以目前多倾 向选用机械瓣,并以使用双叶瓣为佳。 5岁以上病儿多可应用成人型号瓣膜,以 满足生长发育而无需再次换瓣;主动脉瓣置换,则以自体肺动脉瓣为最佳材料。 儿童置入机械瓣后也应常规抗凝, 以单用华法林为好, 年龄越小, 相对剂量越大。 由于儿童的生理特点, 抗凝治疗中的并发症较少发生且不严重, 所以抗凝水平可 与成人相仿或略低。如在抗凝范围内仍发生血栓栓塞,可每日加用阿司匹林 6~20mg/kg或潘生丁 2~5mg/kg。当发生瓣膜血栓时,则以溶栓治疗为首选,使 用大剂量尿激酶,效果良好。

应当指出, 口服华法林的儿童, 除可能发生抗凝并发症外, 尚可能出现气管

钙化、脱发、皮肤坏死、食管溃疡、吞咽困难甚至膈疝等副作用。临床上应加强 认识并及时处理。

9. . 老年人

随着我国老龄人口的不断增加, 老年人换瓣有逐年增多趋势。 以往多选用机 械瓣。 但随着生物瓣材料和制作工艺的改进, 瓣膜使用寿命的增加, 近年来国内 外多倾向于选用生物瓣。选用机械瓣的指征为病人年龄 <60岁;对年龄 >65岁, 预计寿命 <10年,或伴有冠心病,肺肾疾病,左心射血分数 <0.4者,则选用生物 瓣为宜。

老年人常合并糖尿病、 高血压或心脑血管病, 抗凝治疗的并发症发生率远高 于中青年人。年龄 ≥ 65岁为发生抗凝并发症的高危因素。所以,老年人机械瓣置 换术后的抗凝更应重视控制抗凝水平。 研究表明口服华法林 (INR2.5~3.5的同时, 用小剂量阿司匹林 (100mg/d,可有效降低血栓栓塞率而不增加出血率。该方案 与常规华法林方案 (INR3.5~4.5比较,大出血的发生率明显减少,故认为,对老 年人或原有出血史者可用“降低抗凝水平,加用阿司匹林”的方法,以减少致命 性大出血的发生。 对于换瓣同期行冠状动脉搭桥术的病人, 阿司匹林的用量应增 至每日 200mg 。

10. 右心系统换瓣者

由于右心为低压系统, 三尖瓣区生物瓣衰坏及钙化过程相对较慢, 机械瓣血 栓形成及

功能障碍发生率较高, 所以除部分青少年病人选择双叶机械瓣外, 其他 病人以选用生物瓣为宜。特别对于年龄 >60岁,心功能 IV 级,肺动脉压 >50mmH(6.67kPa及原有胸骨正中切口者。 肺动脉瓣换瓣者多为复杂性先天性心 脏病。一般多选用生物瓣或同种带瓣管道。

由于血流动力学与左心系统不同。 右心系统机械瓣置换术后的抗凝并发症呈 现瓣膜血栓发生率高而肺动脉栓塞发生率不高的特点。 实际上, 肺循环栓塞并不 少,只是抗凝状态下,肺循环栓塞一般较小,不易被发现,临床意义较小。基于 上述特点,右心系统机械瓣置换术后的抗凝水平至少应与左心系统相近或略高, 如对三尖瓣区的 St.Jud 双叶瓣保持 PTR1.6~2.8; 三尖瓣机械瓣置换后华法林抗凝 的同时加用抗血小板药物, 以减少瓣膜血栓的发生。 如果已发生瓣膜血栓, 由于 右心系统相对安全, 故首选溶栓治疗, 成功率可达 70%~100%。 但如治疗 24~72h

后仍无效,则应果断手术治疗。

11.抗凝期间外伤与手术的处理

一般外伤性出血, 不要轻易停用抗凝药。 如遇大出血或急症手术, 立即停止 抗凝静脉注射维生素 K120mg 后手术。 择期手术病人, 术前停抗凝两天, 待凝血 酶原时间接近正常再手术,术中仔细止血,术后 24~48小时再重新抗凝。

216 健康指导

根据病人的社会文化 ! 职业和对疾病认识的程度 , 细致地讲解抗凝治疗的重要性 \" 让其认识到抗凝治疗对巩固瓣膜置换术后治疗的效果和自身安全密切相关 \" 消除 恐惧心理 , 积极配合治疗 \" 最好在住院期间即了解抗凝监测的过程及相关知识学 会自我保健 , 提高自我保护的能力 \"

21611 告述病人抗凝治疗从术后第二天开始不能停止 ,(抗凝治疗将伴随一生 一 定要遵医嘱准确剂量 ,(不能擅自更改 , 准时间 (最好晚上 8点 口服 , 若有遗忘 , 禁忌 第 2天加倍补上 , 这是很危险的 , 容易发生出血 \"

21612 抗凝强度 INR 应维持在 115~210\"注意有无出血或栓塞的表现 \" 若 INR 小于 或大于 115~210标准 , 均应立即与医生联系 , 调整华法令的用药剂量 \"

21613 抗凝治疗期间 , 应按医生要求的间隔时间检验 INR, 切不要认为麻烦 , 而照原 剂量服用华法 \" 更换华法令为国产 (或原口服国产要改为进口 , 或服用华法令药物 生产厂家不同时 , 也要查 INR\" 可教会病人使用 Hemocron 自动凝血测定仪及配套 试剂盒测定 PT 和 INR 值 (有条件者 \"

21614 抗凝中避免外伤 \" 若发现出血倾向如 :女病人月经量增多 , 或皮下出血点 , 牙 龈出血 , 鼻衄应立即停药 , 到医院检查 , 调整华法令的用药量 \"

21615 生活应有规律 , 注意心功能的恢复 , 在医生指导下 , 适量增加活动 \"

华法林血浆药物浓度也可作为术后监测指标之一。

华法林血浆药物浓度可作为监测指标之一 \"White 等研究后认为有很强的统计学 意义 (P<0.01\用以指导换瓣术后的抗凝治疗 , 尤其是 PT 变化很大的病人 \" 陈冰等 [28]也认为 \"

Furie 等[29]建议,但此种方法有待于进一步证实\"Dahm 等[30]认为\" 服药后的前 5d 每天查 PT,1~2 周内每周检查 PT2 次,1~2 个月内每周查 1 次,此后 每 2 周 1 次如果 PT 较稳定,检查 PT 的频率可适当延长,但即使在很稳定的病人, 最少 8 周也需检查 1 次,因为如果同时服用其他药物或病人患其他疾病,有可能影 响华法林的药效\"当然,如果调整了华法林的用药量,PT 应检查的勤一些,直至达到 稳定治疗状态\" 国内华法林用药方法各异\"刘骥民[15]主张换瓣后华法林抗凝由较小剂量开始,逐 步达到抗凝要求,并根据 PT 来调整华法林用量,这样较少产生抗凝并发症\"陈如坤 等 [12]主 张 换 瓣 术 后 第 2 天 或 第 3 天 拔 除 纵 隔 引 流 管 后 当 晚 给 予 华 法 林 7.5~12.5mg,首剂 24h 后给予华法林 2.5~5mg,首剂 36h 左右测定 PT,据 PT 首剂 48h 左右给第三剂:如果 PT 为正常对照值的 1.5~2.5 倍,给华法林 2.5mg;2.5~3 倍,给华 法林 0.3125~0.625mg;3 倍以上不服第三剂;1.5 倍以下,给 3.75~5mg\"第三剂后每隔 1~2d 重复监测 PT,据 PT 调整剂量,在术后半个月达到抗凝稳定\"殷君太等[16]按体 重给药:首剂 0.1mgPkg,24h 后改为 0.08mgPkg,48h 后根据 PTPINR 调整华法林用 量,一般给予维持剂量 0.05mgPkg\" 16