胶质纤维酸性蛋白的生物学特性及临床研究进展

・　２７ｌ６　・　国际检验医学杂志２０１５年９月第３６卷第　期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｌａｂ　Ｍｅｄ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１５，Ｖｏ１．３６，Ｎｏ．１８　・综　述・　胶质纤维酸性蛋白的生物学特性及临床研究进展　刘　霞综述，秦　雪审校　（桂林市人民医院检验科，广西桂林５４１００２）　关键词：胶质纤维酸性蛋白；　星形胶质细胞；　神经系统疾病　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４１　３Ｏ．２Ｏ１５．１８．Ｏ４ｌ　文献标识码：Ａ　文章编号：ｌ６７３—４１３０（２０１５）１８　２７ｌ６　Ｏ２　胶质纤维酸性蛋白（ＧＦＡＰ）是中ｌ楸神经系统星形胶质细　胞（ＡＳ）胞质内特异性酸性蛋白。近年来，众多研究发现，血清　及脑脊液ＧＦＡＰ水平在神经系统疾病的诊断、治疗及预后方　面有重要的指导意义，越来越引起人们的重视。本文就目前研　究的ＧＦＡＰ的生理作用及其在神经系统疾病中的临床意义作　一综述。　ｌ　ＧＦＡＰ概述　人类ＧＦＡＰ基因定位于第ｌ７号染色长臂２区１带　（１７ｑ２１），有８个内含子和９外显子，与小鼠、大鼠基因编码区　有高度同源性ｆ　。ＧＦＡＰ最初是由Ｅｎｇ　。　从成熟的ＡＳ中分离　出来，是一种单体中间丝蛋白，几乎唯　存在于ＡＳ内，在ＡＳ　中有丰富的表达，形成ＡＳ重要的骨架蛋白，可以作为脑部的　特异性物质。ＧＦＡＰ相对分子质量为（５０～５２）×１０　，等电化　点在５．７～５．８。ＧＦＡＰ单体聚合形成聚合体，属细胞质内中　丝（ＩＦｓ）的一种成分，与波形蛋　、结蛋白、外周蛋白同属ＩＦｓ　超家族第Ⅲ型，它们之间有７Ｏ　以上的同源性。ＧＦＡＰ在人　脑中最早出现于胚胎发育的第８周．以后逐渐表达于胶质细胞　中。胚胎神经增殖早期ＡＳ前体的胶质丝一般以波形蛋门为　主，到了妊娠晚期胶质丝发生转变，波形蛋白等就由ＧＦＡＰ所　取代，在ＡＳ成熟时波形蛋白的表达水平降低．謦动态变化，随　之ＧＦＡＰ表达增加，并通过分化中的ＡＳ进行表达。　２　ＧＦＡＰ的生理作用及检测技术　ＧＦＡＰ被认为足ＡＳ特有的标志物，其在维持ＡＳ形态干¨　功能上都有作用。它在细胞核和细胞膜之间形成连接，参与细　胞内细胞骨架重组、细胞黏附、维持脑内髓鞘形成和神经　的　结构，以及作为细胞信号转导通路等。ＧＦＡＰ可能还为…　能　识别关键性底物的激酶提供引入位点，这　底物能使ＧＦＡＰ　与微丝、整合蛋白受体及细胞外基质形成一个动力学统・　体　ｉ。ＧＦＡＰ作为ＡＳ活化的一个重要特征，其表达的高低口『　反映ＡＳ的功能状态。正常情况下，ＧＦＡＰ在细胞内或细胞外　自发的降解．血中ＧＦＡＰ水平较稳定；而存病　情况下。　患　者中枢神经系统发　损伤．ＡＳ受损或死【　：时，ＧＦＡＰ聚合物断　裂分解成４１×ｌ０　，从损伤的胶质细胞中溢出，进入周　细胞　间隙，通过血一脑屏障进入叭液中，使ＧＦＡＰ水平Ｌ捌。许多研　究表明，ＧＦＡＰ存神经系统疾病ｒ　发挥着重要的作用，在各种　神经系统疾病中均发现腑脊液、ｌ仉清（；ＦＡＰ升高。　目前检测ＧＦＡＰ的技术有半定量的免疫印迹、免疫组织　化学法、定量的酶联免疫吸附试验（ＥＩ　Ｉ　Ａ）、质谱法、基于荧光　的多重技术等。这　检测方法主要源　众多研究的实验报道，　但是这些方法取得临床资格仍需疆多次印证，并具有　晕复　作者简介：刘霞，女，副主任技师　主要从事临床检验方面研究。　性＿４ｌ。　３（　ＡＰ在中枢神经系统疾病的临床意义　３．１脑外伤　血清ＧＦＡＰ在外伤性颅脑损伤（ＴＢＩ）中升高，　对ＴＢＩ的　期诊断、鉴别诊断和判断预后有重要的意义。Ｄ　ａｚ—Ａｒｒａｓｔｉａ等　］研究报道，ＧＦＡＰ在检测ＴＢＩ中有较好的灵敏　度和特异度，受试者工作特征曲线下面积（ＡＵＣ）为０．８８。Ｖｏｓ　等　提出ＧＦＡｔ　和Ｓ１００Ｂ可以作为诊断ＴＢＩ的依据，并且　ＧＦＡＰ和Ｓ１００Ｂ在血液中的浓度可以作为预测临床颅后的一　个指标；此外，在比较步Ｅ亡病例和存活病例中发现，死亡病例血　ＧＦＡＰ的中位浓度水平是存活者的３３．４倍；同样比较ｒ较差　预后和较好顶后的病例，较差预后者血ＧＦＡＰ浓度足较好颅　后者的ｌ９．８倍。Ｈｏｎｄａ　研究表明，早期血清ＧＦＡＰ水平预　测值要高于ｓ】００Ｂ。Ｐｅｔｚｏｌｄ［　提出在早期神经损伤时Ｓ１００Ｂ　可以在多个组织中有表达，而ＧＦＡＰ则小会出现　Ｐｅｌｉｎｋａ　等【　还发现，根据Ｍａｒｓｈａｌｌ　ＣＴ分级，局灶性损伤的ＧＦＡＰ水　平远高于弥漫性损伤。Ｚｈａｎｇ等　“　研究发现，ＧＦＡｔ　的降解产　物（ＧＦＡＰ　ＢＤＰ）的留存使得脑内的神经胶质细胞退化；大艟的　抗ＧＦＡＰ抗体的存在预示着患者较差的预后。ＭｃＭａｈｏｎ　等　川发现血清ＧＦＡＰ　ＢＤＰ在ＴＢＩ中有较好的预测值（ＡＵＣ一　０．８７），且可以有效地判断颅脑的损伤程度，减少一　必要的　ｃＴ检查。由此看出ＧＦＡＰ在ＴＢＩ的诊断和ｙ－０断预后【１ｌ有着　要的ｆ临床价值。　３．２脑卒中　脑卒中严再威胁着人类健康及乍活质量，然　至今对于这种疾病的治疗和干预仍然ｆ　分有限。脑卒中　期、　快速、准确的诊断，对其治疗和预后有着积极的意义。ＧＦＡＩ　作为反映脑部损伤的新型标志物被广泛地研究。魏索乎等　研究发现，急性缺血性脑卒中患者的血浆（；ＦＡＩ　水　州　高　于健康对照，且与患者的腑梗死体积　有日』Ｊ　相关性，ＧＦＡ［　水平越高，患者的神经缺损程度越高。通过测定ｆ１ｉＬ浆ＧＦＡＰ　水平能够反映急性缺血性腑卒中患者巾枢神经细胞的损伤和　死亡情况，且能提供判断脑梗死范围大小的定　信息及　后。　Ｗｕｎｄｅｒｌｉｃｈ等　同样表明ＧＦＡＰ水平与脑梗死面积有父．且　脑梗死血栓溶解再通后，ＧＦＡＰ水平的增加量减少。Ｓ，ｍ等…　对ＧＦＡＰ水平在急性脑卒中的鉴别诊断进行１ｒ　Ｍｅｔａ分析．得　出血清ＧＦＡｆ　诊断急性脑卒中的特异厦和阳性似然比分圳为　９７．０　和２　４．９７，在发病出现临床症状前６　ｈ内即¨ｒ升高．　ＧＦＡＰ的升高可以及时地提示临床并对忠　采取积极治疗。　然而，ＧＦＡＰ的灵敏度和阴性似然比分别为８０．０　干¨　Ｊ．２Ｏ，在　ＧＦＡＰ水　正常时，也有近２ｏ　的患者不能有效地排除腑卒　中。Ｓｃｈｉｆｆ等　提出通过测最ＧＦＡＰ任出液中的砰１　时　点　国际检验医学杂志２０１５年９月第３６卷第１８期　ｌｎｔ　Ｊ　Ｌａｂ　Ｍｅｄ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１５，Ｖｏ１．３　６，Ｎｏ．１８　・　２７１　７　・　来鉴别脑卒中类型（缺血型脑卒中和出血性脑卒中）和脑外伤，　并通过血中ＧＦＡＰ水平的高低来估计患者的预后，为临床提　供重要的诊断和预后信息。　３．３其他神经系统疾病　在阿尔兹海默病（ＡＤ）中ＡＳ增生　是一个非常突出的中枢神经病理变化，众多研究报道ＡＤ患者　瓜氨酸化或氧化的ＧＦＡＰ升高　”　。而且ＡＤ脑脊液中的　ＧＦＡＰ水平与年龄呈正相关　。　亚历ｌｌＩ大病是．一种由于星型胶质细胞功能异常导致的脑　白质营养不良性疾病，属于中枢神经系统退行性病变。Ｂｒｅｎ　ｎｅｔ等　提出　历山大病的发生＿卜ｊ（；ＦＡＰ基因突变有关。由　于ＧＦＡＰ基因突变导致ＧＦＡＰ装配发生改变，ＧＦＡＰ聚集并　在细胞内发生病理性沉积　。一些研究也表明，亚历山大病　Ｉ＿ｊ细胞内过表达ＧＦＡＰ　ｍＲＮＡ和ＧＦＡＰ蛋白有关，ＧＦＡＰ在　细胞内聚集并沉积，同时脑脊液中的ＧＦＡＰ水平增加　］。　Ｍｅｓｓｉｎｇ等【　提出，通过靶向治疗的方法阻止ＧＦＡＰ聚集及　病理性沉积，提高蛋白酶体清除突变的ＧＦＡｔ　。　ＧＦＡＰ可作为正常ＡＳ及ＡＳ系肿瘤分化的町靠标志物，　在胶质瘤诊断中有重要价值　，对颅内肿瘤来源诊断出现困难　时，通过测量ＧＦＡＰ水平，对判断颅内肿瘤的ＡＳ来源具有重　要的参考意义，因此ＧＦＡＩ　是胶质瘤区别于其他恶性肿瘤的　萤要特异性生物学标志物。　４小　结　综Ｊ－所述，＿尤论是血液还是脑脊液中ＧＦＡＰ浓度测定用　于多种神经系统疾病的诊断，病情轻重的估计、治疗监测和预　后判断都柯着重要的意义。目前对于Ｃ－ＦＡＰ的研究非常活　跃，随着研究的不断深入，ＧＦＡＩ　检测技术的不断提高和完善，　其作用机制将进一步研究阐明，新的检测方法也将应用于临　床，（；ＦＡＰ将有单成为神经系统疾病的新指标。　参考文献　［１　７］Ｂｒｅｎｎｅｒ　Ｍ．Ｓｔ　ｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＧＦＡＰ　ｇｅｎｅ［－Ｊ］．Ｂｒａｉｎ　Ｐａｔｈｏｌ，１　９９４．４（３）：２４５　２５７．　［２］　Ｅｎｇ　１．ｔ　．Ｇｌｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　ａｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ＧＦＡＰ）：ｔｈｅ　ｍａｊｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｏｆ　ｇｉｌａ］ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　ｆｉｌａｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ＿Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ，ｌ９８５，８（４／６）：２０３　２１　４．　［３］　Ｒｕｔｋａ　ＪＴ，Ｍｕｒａｋａｍｉ　Ｍ，［）ｉｒｋｓ　ＰＢ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｇｌｉａｌ　ｆｉｌａｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒｓ　ｏｆ　ｇｌｉａｌ　ｏｒｉｇｉｎ：ａ　ｒｅｖｉｅｗ￣Ｊｊ．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，１　９９７，８７　（３）：４　２（】４３０．　［４］　Ｐｅｔｚｏｌｄ　Ａ．Ｇｌｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　ａｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｓ　ａ　ｂｏｄｙ　ｆｌｕｉｄ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｆｏｒ　ｇｌｉａｌ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｉｎ　ｌｍｍａｎ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ　ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０ｌ　５，　１　６００：１　７—３１．　［５］　Ｉ）ｉａｚ—Ａｒｒａｓｔｉａ　Ｒ，Ｗａｎｇ　ＫＫ，Ｐａｐａ　１　，ｅｔ　ａ１．Ａｃｕｔｅ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　ｔｒａｕｍａｔｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｐｌａｓｍａ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｕｂｉｑ—　ｕｉｔｉｎ　Ｃ—ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｈｙｄｒｏｌａｓｅ　Ｉ　１　ａｎｄ　ｇｌｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　ａｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｔ　ｒａｕｍａ，２０１４，３１（１）：１　９　２５．　［６］　ＶＯＳ　ＰＥ，Ｊａｃｏｈｓ　Ｂ。Ａｎｄｒｉｅｓｓｅｎ　ＴＭ，ｅｔ　ａ１．ＧＦＡｔ　ａｎｄ　Ｓ１００Ｂ　ａｒｅ　ｂｉ　ｏｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　ｔｒａｕｍａｔｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ：ａｎ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ　ｃｏｈｏｒｔ　ｓｔｕｄｙ　［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１０，７５（２０）：１　７８６　１　７９３．　［７］　Ｈｏｎｄａ　Ｍ．Ｓｅｒｕｍ　ｇｌｉａｌ　ｆｉｈｒｉｌｌａｒｙ　ａｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｓ　ａ　ｈｉｇｈｌｙ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｆｏｒ　ｔｒａｕｍａｔｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ｈｕｍａｎｓ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｓ　１００Ｂ　ａｎｄ　ｎｅｕｒ（７ｎ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｅｎｏｌａｓｅ［Ｊ］．　Ｆｈｅ　Ｊ　Ｔｒａｕｍａ，２０１０，６９（１）：　】（）４　ｌ０９．　［８］　Ｐｅｔｚｏｌｄ　Ａ．ＣＳＦ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｆｏｒ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ａｃｃｕｒａｃｙ　ｉｎ　ａ　ｃｕｔｅ　ＣＮＳ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌ　Ｒｅｓ．２００７，２９（７）：６９卜７０８．　［９］Ｐｅｌｉｎｋａ　Ｉ　Ｅ，Ｋｒｏｅｐｆｌ　Ａ，Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｇｌｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　ａ—　ｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ｓｅｒｕｍ　ａｆｔｅｒ　ｔｒａｕｍａｔｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ａｎｄ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｔｒａｕｍａ［Ｊ］．Ｊ　Ｔｒａｕｍａ，２００４，５７（５）：１００６—１０１　２．　［１ｏ］Ｚｈａｎｇ　Ｚ，Ｚｏｌｔｅｗｉｃｚ　ＪＳ，Ｍｏｎｄｅｌｌｏ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｈｕｍａｎ　ｔｒａｕｍａｔｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ａｇａｉｎｓｔ　ｇｌｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｉａｒｙ　ａｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｂｒｅａｋｄｏｗｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ［Ｊ］．ＰｌｏＳ　Ｏｎｅ，２０１　４，９（３）：　ｅ９２６９８．　［１１］ＭｃＭａｈｏｎ　ＰＪ，Ｐａｎｃｚｙｋｏｗｓｋｉ　ＤＭ，Ｙｕｅ　ＪＫ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇｌｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　ａｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｂｒｅａｋｄｏｗｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ＧＦＡＰ　ＢＩ）Ｉ’ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｒａｕｍａｔｉｃ｝，ｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｔｏ　ｃｏｍｐｕｔｅｄ　ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　ａｎｄ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｍａ　ｇｉｎｇ［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，２０１５，３２（８）：５２７　５３３．　［１２］魏素平．张春和．胶质纤维酸性蛋白与急性缺血性脑卒巾的相关　性研究［ＪＩ．诊断学理论与实践，２０１２．１ｌ（３）：３０６　７．　［１　３］Ｗｕｎｄｅｒｌｉｃｈ　ＭＴ，Ｗａｌｌｅｓｃｈ　ＣＷ，Ｇｏｅｒｔｌｅｒ　Ｍ．Ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｆ　ｇｌｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌ—　ｌａｒｙ　ａｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｓ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｓｔａｔｕｓ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ［，Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｌ，２００６，ｌ３（１０）：１１１８　１１２３．　［１４］Ｓｕｎ　Ｙ，Ｑｉｎ　Ｑ，Ｓｈａｎｇ　ＹＪ，ｅｔａ　９　ｄ　ｎ　２　．　　ａ１．　Ｆｈｅ　ａｃｃｕｒａｃｙ　ｏｆ　ｇｌｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　ａ—　ｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｓｔｒｏｋｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ：ａ　ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ　ａ　［ｉＪ］．Ｓｃａｎｄ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｍｂ　Ｉｎｖｅｓｔ，２０１３，７３（８）：６０１Ｕ　ｍ　　６０６．　ｒ１　Ｓｃｈｉｆｆ　Ｍｌ｜，Ｈａｄｋｅｒ　Ｎ．Ｗｅｉｎ　Ｃ　ｓｅｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｌｉｔｅｒａｌｕｒｅ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈ　ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｇｌｉａｌ　ｆｉｂｒｉｍ　ｌｌａｒｙ　ａｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｓ　ａ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｆｏｒ　ｓｔｒｏｋｅ　ｎ　ｎ　Ｕ　［１ｓ］Ｈｏｅｓ　ＭＤ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ　ＢＭ，Ｆｏｓｔｅｒ　Ｍｗ，ｅｔ［呵　　Ｊ　］　　ａ１．１．ｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｐｔｉａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ａｎ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｓ　ｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌ　Ｍ　０　ｌａｃｋｉｎｇ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｒｏｔｅｏｍｅ　Ｒｅｓ．２Ｏ１３，　Ｄ　１２（１０）：４４６２　４４７７．　ａ　ｇ　ｎ　［１　７］Ｊｉｎ　Ｚ，Ｆｕ　Ｚ．Ｙａｎｇ　Ｊ，ｅｔＴ　　ａ１．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｉｔ　ｈ　ｒｕｌｌｉｎｅ—ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｂｒａｉｎ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｂｙ　ＣＯＰｌ￣ｂｉｎｉｎｇ　ＩｔＣＤ　ａｎｄ　ＣＩＩ）ｆｒａｇ　ｍｅｎｔａｔｉｏｎ［［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｏｍｉ０‘　０　ｌ　ｃｓ，２０１３，１３（１７）：２６８２—２６９１．　２　［１　８］Ｆｕｋｕｙａｍａ　Ｒ．Ｉｚｕｍｏｔｌｏ—　Ｉ，Ｆｕｓｈｉｋｉ　Ｓ．　ｌ＇ｈｅ　ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ　ｆｌｕｉｄ　ｌｅｖｅｌ　６　ｏｆ　ｇｌｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　ａｃｉｄｉ９　ｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ　ｆｌｕｉｄ　）　ｆｒｏｍ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｐａｔｉ７，　ｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ｓｅｖｅｒｉｔｙ　ｏｆ　９　ｄｅｍｅｎｔｉａ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｎｅｕｒｏｌ，２００１，４６（１）：３５—３８．　［１９］Ｂｒｅｎｎｅｒ　Ｍ，Ｊｏｈｎｓｏｎ　ＡＢ，Ｂｏｅｓｐｆｌｕｇ－Ｔａｎｇｕｙ（），ｅｔ　ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ＧＦＡＰ，ｅｎｃｏｄｉｎｇ　ｇｌｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　ａｃｉｄｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ．ａｒｅ　ａｓｓｏｃｉａｌ【ｅｄ　ｗｉｔｈ　Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ，２００ｌ，２７（１）：１　ｌ　７－１２０．　［２０］Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ　Ｒ，Ｊａｎｙ　Ｐ．Ｍｅｓｓｉｎｇ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｔｅｉｎ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｉｍ—　ｍｕｎｏｄｅｐｌｅｔｅｄ　ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ　ｆｌｕｉｄ　ｆｒｏｍ　ａ　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｎｌｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｕｓｉｎｇ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ［－Ｊ］．Ｊ　Ｐｒｏ　ｔｅｏｍｅ　Ｒｅｓ，２Ｏ１　３，１２（２）：７１９　７２８．　１］Ｊａｎｙ　ＰＩ　，Ｈａｇｅｍａｎｎ　Ｉ＇Ｉ　，Ｍｅｓｓｉｎｇ　Ａ．ＧＦＡＰ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｓ　ａｎ　ｉｎｄｉ　ｃａｔｅｒ　ｏｆ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｓｅｖｅｒｉｔｙ　ｉｎ　ｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　＿Ｊ］．Ａｓｎ　Ｎｅｕｒｏ，２０］３，５（２）：ｅ００ｌ０９．　－［２２］Ｍｅｓｓｉｎｇ　Ａ，１．ａＰａｓｈ　Ｉ）ａｎｉｅｌｓ　ＣＭ，Ｈａｇｅｍａｎｎ　Ｈ　．Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｕ　ｒ（］ｔｈｅｒａｐｃｕｔｉｃｓ，２０ｌ０，７　（｜１）：５０７—５１　５．　（收稿日期：２０１　５　Ｏ４　１１）